Le risque cardiovasculaire associé à l'azithromycine reconsidéré

Steve Stiles, Vincent Richeux

Auteurs et déclarations

7 juin 2013

Le risque cardiovasculaire associé à l'azithromycine reconsidéré

Une étude danoise menée en population générale avec un recul de 12 ans, ne retrouve pas le risque cardiovasculaire de l'azithromycine, signalé l'an dernier chez des personnes âgées.
7 juin 2013

San Francisco, Etats-Unis - Alors qu'une étude américaine, publiée en 2012, a associé le traitement par azithromycine (Zithromax ®, Pfizer) à un risque accru de décès cardiovasculaire chez les personnes âgées, une équipe danoise vient de rapporter des résultats complémentaires, basés sur 12 années de données, indiquant que ce risque ne concernerait pas la population générale. Les cliniciens sont toutefois invités à la prudence chez les patients à risque.

Selon les auteurs de l'étude, publiée dans le New England Journal of Medecine[1]], les résultats ne viennent pas contredire, mais compléter ceux de l'étude américaine, parus dans la même revue un an auparavant. Celle-ci avait associé l'utilisation d'azithromycine à une faible hausse du risque de décès d'origine cardiovasculaire dans une cohorte issue du programme américain Medicaid, comparativement à une absence d'antibiotique et à une prise d'amoxicilline [2].

Tandis que l'étude américaine portait sur une population spécifique, sous thérapie antibiotique pendant cinq jours, celle menée au Danemark a repris les données de patients âgés de 18 à 64 ans, pris en charge entre 1997 et 2010. Les données concernent plus d'un million de traitements par azithromycine, qui ont été comparés dans un premier temps à un nombre similaire de traitements sans antibiotique, puis à plus de sept millions de traitements par pénicilline.

L'analyse américaine affirme que « l'azithromycine a un effet sur la mortalité cardiovasculaire dans une population sélectionnée », qui présentait probablement davantage de morbidité et de facteurs de risque, alors que « notre étude montre que cet effet n'est pas observé dans la population générale », soulignent les auteurs de l'analyse danoise, conduite par Henrik Svantröm (Staten Serum Institute, Copenhague, Danemark).

Risque de torsade de pointe


Antibiotique de la classe des macrolides, l'azithromycine est associé à un allongement de l'intervalle QT qui peut évoluer, dans certaines circonstances, vers une torsade de pointe, un trouble du rythme ventriculaire secondaire, puis une mort subite. Ce risque, faible mais grave, est reconnu pour l'ensemble des macrolides, ainsi que pour les fluoroquinolones et d'autres classes médicamenteuses.

En mars 2013, la Food and Drug Administration (FDA) a averti, en s'appuyant en partie sur l'étude américaine de 2012, que l'azithromycine pouvait potentiellement provoquer une mort subite chez les personnes ayant un risque de développer des troubles du rythme cardiaque, en lien avec l'allongement de l'intervalle QT, une bradycardie, une hypokaliémie ou une hypomagnésémie.

En France, l'Agence nationale de sécurité du médicament (ANSM) évoque, dans son résumé des caractéristiques du produit (RCP) concernant l'antibiotique, le risque de survenue d'arythmie cardiaque et de torsade de pointe observés lors du traitement avec les macrolides. Elle appelle à la prudence lors de la prise en charge de patients, notamment ceux « présentant un allongement de l'intervalle QT », « un trouble électrolytique » ou « une bradycardie ».

L'étude danoise a bien montré qu'un traitement par azithromycine était associé à un taux de décès cardiaque près de trois fois plus élevé (2,85) que celui observé lorsqu'aucun antibiotique n'était prescrit, mais après ajustement et élimination des biais de sélection, aucune augmentation du risque n'a été observée lors d'une comparaison entre azithromycine et pénicilline.

L'infection probablement en cause


« Les patients sous azithromycine étaient plus à risque comparativement à ceux n'utilisant pas d'antibiotique.», a souligné Henrik Svantröm pour Medscape France.« Cependant, comparativement aux patients sous pénicilline, susceptibles d'être atteints d'une infection aiguë, ceux sous azithromycine n'étaient pas plus à risque. Ce qui indique que le risque accru observé par rapport à une absence d'utilisation d'antibiotique s'explique par une hausse du risque de décès d'origine cardiovasculaire davantage en lien avec une infection aiguë, plutôt qu'avec l'azithromycine elle-même », ajoute-t-il.

Henrik Svantröm souligne, en outre, que la « pénicilline est un antibiotique largement utilisé, avec une longue expérience et sans aucune augmentation du risque cardiovasculaire rapportée ». Tandis qu'il est bien connu que certaines infections présentent un risque élevé de décès cardiovasculaire, comme la septicémie, qui « peut être associé à un infarctus du myocarde secondaire ».

Interrogé par Medscape France, le Dr David Juulink (Institute for Clinical Evaluative Sciences, Toronto, Canada) qui n'a pas participé à l'étude, s'est dit d'accord avec l'interprétation des auteurs. Selon lui, tout antibiotique comporte des risques, mais un risque multiplié par 2,85 ne peut être uniquement dû à l'azithromycine.

Le potentiel arythmogène des antibactériens


« Un effet direct du médicament pourrait être envisagé. Mais, beaucoup plus que le médicament en lui-même, je pense que c'est la maladie pour laquelle les patients ont reçu une antibiothérapie, qui est en cause dans cette hausse de la mortalité », affirme-t-il.

« Le fait que les auteurs danois n'aient pas trouvé un risque accru avec l'azithromycine comparativement à la pénicilline est assez convaincant », estime-t-il. « J'ai toujours pensé que les réactions qui ont suivi les résultats sur l'azithromycine [issus de l'étude de la cohorte Medicaid publiée en 2012] étaient excessives, ce qui pouvait conduire à des prescriptions d'autres médicaments ayant leurs propres effets secondaire et toxicité. »

« Les cliniciens doivent prendre en compte le potentiel arythmogène non seulement de l'azithromycine, mais aussi des autres antibactériens envisagés en alternative », a souligné pour sa part le Dr Adrew Mosholder et ses collaborateurs (Centre de recherche et d'évaluation des médicaments de la FDA) dans un éditorial accompagnant l'analyse de l'équipe de Svanström [3].

Selon eux, les données épidémiologiques et pharmacologiques attestant que les macrolides et les fluoroquinolones peuvent provoquer des arythmies fatales « devraient pousser les cliniciens à bien réfléchir lorsqu'ils envisagent la prescription de médicaments antibactériens, en particulier avec des patients présentant des facteurs de risque cardiovasculaire ou étant dans des conditions cliniques pour lesquelles un traitement antibactérien a des avantages limités ».

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