Mélanome : les associations thérapeutiques sont-elles l'avenir ?

Nick Mulcahy, Aude Lecrubier

Auteurs et déclarations

6 juin 2013

Mélanome : les associations thérapeutiques sont-elles l'avenir ?

Deux études publiées dans le NEJM et présentées à l'ASCO donnent des résultats encourageants sur l'utilisation des associations thérapeutiques dans le mélanome métastatique.
6 juin 2013

Chicago, Etats-Unis -L'administration séquentielle ou combinée d'agents immuno-modulateurs dans le mélanome métastatique améliore les taux de réponses objectives, selon les résultats de deux études présentées au congrès annuel de l'American Society of Clinical Oncology (ASCO) [1] et publiées simultanément dans le New England Journal of Medicine (NEJM) [2][,3].

Ces études, sont de phase 1 ce qui limite leur portée. Cependant, leurs résultats sont encourageants, en particulier le fait que les associations thérapeutiques n'aient pas mené à une recrudescence des effets secondaires, et notamment des effets secondaires graves par rapport aux monothérapies, a souligné le Pr James Riley (Abramson Cancer Research Center, Université de Pennsylvanie, Philadelphie, Etats-Unis) dans un éditorial accompagnant les deux études [4].

« Les associations thérapeutiques sont le futur », a indiqué le Dr Jedd Wolchok (expert du mélanome au Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, Etats-Unis), premier auteur de l'étude associant l'ipilimumab (Yervoy, Bristol-Myers Squibb Company) et le nivolumab (BMS) de façon concomitante et séquentielle. Il explique que le mélanome va suivre les traces d'autres maladies comme la tuberculose et le VIH, qui sont de mieux en mieux traitées grâce à des plurithérapies.

Ipilimumab + nivolumab : résultats encourageants


Dans la première étude[2], l'association des doses maximales de l'anticorps monoclonal anti cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4 [CTLA-4]) : l'ipilimumab (3 mg/kg/j) et de l'anticorps monoclonal contre le récepteur PD-1 (programmed death 1) : le nivolumab (1 mg/kg/j) permet d'obtenir un taux de réponse objective de 53% chez 17 patients.

Globalement, le taux de réponse objective avec l'association des deux molécules est de 40 % (n=53, toutes doses). Ce taux est supérieur aux taux de réponse observés dans les essais de monothérapie avec ces deux agents qui sont de 11% avec l'ipilimumab et de 41% avec le nivolumab.

L'association de l'ipilimumab et du nivolumab devrait être testée dans des essais de phase 3 comme traitement de première ligne chez les patients atteints de mélanome métastatique, dès ce mois-ci.

Selon le Dr Wolchok, dans les deux cohortes, les effets secondaires de grade 3 et 4 sont survenus chez 28 des 53 patients (53%). Les effets secondaires les plus fréquents étaient associés à l'inflammation immuno-médiée. Les effets secondaires étaient « similaires à ceux observés avec les monothérapies et étaient généralement réversibles », expliquent le Dr Wolchok et coll.

Les patients de l'essai qui ont reçu l'association ipilimumab/nivolumab de façon séquentielle (n=33) avaient un taux d'effets secondaires de grade 3-4 beaucoup plus faible (18%). En revanche, leur taux de réponse était également beaucoup plus bas (20%).

« Cette étude est la preuve de principe que l'utilisation concomitante de deux anticorps monoclonaux est le paradigme de traitement pour le mélanome avancé. C'est très prometteur », explique le Dr Sandra Swain (Washington Cancer Institute, Washington DC, Etats-Unis), Présidente de l'ASCO, qui n'a pas participé à l'étude mais qui l'a commenté lors d'un point presse.

Un nouvel agent anti PD-1


Dans la seconde étude du NEJM[3], les auteurs, le Dr Antoni Ribas et coll. (Université de Californie, Los Angeles, Etats-Unis), rapportent les résultats d'un nouvel anticorps monoclonal anti-PD-1 administré par intraveineuse, le lamrolizumab (Merck & Co., Inc) chez des patients atteints de mélanome métastatique qui ont reçu ou non de l'ipilimumab aurapavant.

Globalement, le taux de réponse objective était de 38% sur l'ensemble des cohortes aux différentes doses, soit 10 mg/kg toutes les deux ou trois semaines ou 2 mg/kg toutes les 3 semaines (n=135 patients).

Les patients qui recevaient 10 mg/kg toutes les deux semaines avaient le taux de réponse confirmée le plus élevé (52%). Un taux similaire à celui observé avec l'association ipilimumab/nivolumab à fortes doses dans l'autre essai de phase 1. Dans les deux cas, ces taux de réponse sont les meilleurs observés à ce jour pour les immunothérapies dans le mélanome.

Les réponses au lamrolizumab étaient durables pour la majorité des patients (suivi moyen de 11 mois parmi les répondeurs). La survie sans progression moyenne pour les 135 patients était de 7 mois.

Dans son éditorial, le Dr Riley suggère que le succès de l'association ipilimumab /nicolumab et du lamrolizumab après échec de l'ipilimumab « ouvre la porte » à un vaste choix d'associations thérapeutiques dans le mélanome et d'autres cancers.

Il propose d'ajouter d'autres immunomodulateurs, des « vaccins » ou des thérapies classiques pour limiter la survie de la tumeur et sa croissance : « De telles associations pourraient être requises pour cibler les cancers les plus résistants aux traitements, comme le cancer pancréatique. »

Le nivolumab et le lamrolizumab ne seront pas disponibles avant des années.

Ce sujet a fait l'objet d'une publication dans Medscape.com

L'étude ipilimumab/nivolumab a été financée par BMS. Le Dr Wolchok a rapporté être consultant pour BMS et recevoir des financements du laboratoire pour ses recherches. Certains des coauteurs sont employés du laboratoire L'étude lamrolizumab a été financée par Merck & Co., Inc. Le Dr Ribas a rapporté avoir des liens financiers avec Plessikon Inc. Certains des coauteurs sont employés du laboratoire.

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