AINS et risque CV : à fortes doses, diclofénac et ibuprofène aussi risqués qu'un coxib

Vincent Bargoin

3 juin 2013

L'étude fait aussi l'objet d'un commentaire vidéo du Pr Gabriel Steg, à voir ici.

Oxford, Grande-Bretagne - La Coxib and traditional NSAID Trialists Collaboration britannique publie dans le Lancet une énorme méta-analyse sur les risques vasculaire et gastro-intestinal des coxibs et des AINS [1]. On peut supposer qu'un travail aussi considérable ne sera pas refait une fois supplémentaire, et que ses conclusions seront considérées comme définitives quant au risque des anti-inflammatoires.

La publication met en avant deux conclusions.

Premièrement, le risque vasculaire associé aux fortes doses de diclofénac, et possiblement, d'ibuprofène, est élevé, comparable à celui des coxibs. Le naproxène à forte dose, lui, semble associé à un risque vasculaire moindre que les autres AINS, au prix d'un risque gastro-intestinal majoré.

Pour fixer les idées, chez 1000 patients traités par coxib ou diclofénac (150 mg/j) durant un an, trois évènements vasculaires majeurs excédentaires seront observés par rapport au placebo, dont un sera fatal. Et si l'on s'en tient à des sujets à haut risque cardiovasculaire - très minoritaires dans les études analysées - alors sur 1000 personnes traitées, ce seront sept ou huit évènements excédentaires que l'on observera, dont deux seront fatals.

Seconde conclusion : l'ampleur du risque peut être prédite avec une certaine précision. L'augmentation du risque relatif d'événement vasculaire sous anti-inflammatoire, semble en effet indépendante du risque cardiovasculaire initial. En d'autres termes, connaissant ce risque initial, et le facteur multiplicateur associé à l'anti-inflammatoire, on doit pouvoir estimer ce qu'encourra effectivement le patient. Ceci « pourrait aider à la prise de décision clinique », estiment les auteurs.

Pour sa part, Marie Griffin (Vanderbilt University, Nashville, Etats-Unis) souligne dans un éditorial que « la méta-analyse apporte une certitude très forte quant au risque relatif et absolu d'évènements vasculaires majeurs, associé aux fortes doses des AINS les plus prescrits », mais qu'elle reste par ailleurs imprécise sur les risques associés à de plus faibles doses d'AINS, à des longues durées d'utilisation, ou encore, sur les risques résiduels à l'arrêt du traitement.

Elle ajoute que de nouveaux traitements de la douleur chronique sont absolument nécessaires, et qu'en attendant, « le traitement à long terme par de fortes doses d'AINS doit être réservé aux patients qui en tirent un bénéfice symptomatologique important, et en comprennent les risques ».

Gros travail

Pour avoir une idée de l'ampleur de la méta-analyse, un petit tableau vaut mieux qu'un long discours.

Essais aux données complètes analysés


Coxib vs. placebo
AINS vs. placebo
Coxib vs. AINS
AINS vs. AINS
Coxib vs. coxib
Nbre d'essais
184
158
113
335
35
Année.patients
52 466
16 217
133 943
22 418
9 033

En moyenne, dans ces essais, les patients étaient âgés de 61 ans lors de la randomisation. On compte deux tiers de patientes et 79% de caucasiens. Des antécédents d'athérosclérose ou de diabète étaient peu fréquents (9% pour les deux pathologies). De même les antécédents d'ulcères gastro-intestinaux (7%). L'IMC moyen était à 29 kg/m², la PA, à 132/79 mm Hg, l'Hb à 137 g/L, la créatinine, à 79 ìmol/L, et le cholestérol total à 5,3 mmol/L. Un cinquième des participants ont rapporté prendre de l'aspirine, 17% un IPP, et 13% fumaient lors de l'inclusion.

Enfin, le traitement anti-inflammatoire était très majoritairement à visée ostéo-articulaire, mais certains essais de coxib versus placebo ont aussi inclus des patients en prévention de l'adénome colorectal ou de la maladie d'Alzheimer. Dans le cas des AINS, la quasi-totalité des essais utilisaient des doses de 150 mg/j de diclofénac, de 2400 mg/j d'ibuprofène, ou 1000 mg/j de naproxène.

Coxibs, diclofénac, même risque vasculaire…

L'évaluation a porté sur les évènements vasculaires majeurs (IDM ou AVC non fatal, décès vasculaire), les évènements coronariens majeurs (IDM non fatal ou décès coronarien), les AVC, la mortalité, l'insuffisance cardiaque, et les complications gastro-intestinales hautes à type de perforation, d'obstruction ou de saignements.

Sous coxib (célécoxib, rofécoxib, étoricoxib, et lumiracoxib), une augmentation des évènements vasculaires majeurs de plus d'un tiers a été observé (RR=1,37 ; IC95% [1,14-1,66] ; p=0,0009).

Sous 150 mg/j de diclofénac, le risque d'évènement vasculaire majeur augmente de manière sensiblement équivalente (RR=1,41 ; [1,12-1,78] ; p=0,0032). La comparaison directe des coxibs et du diclofénac ne montre d'ailleurs pas d'écart significatif du risque vasculaire (RR coxib vs diclofénac=0,97 ; [0,84-1,12]).

Par ailleurs, dans les deux cas, l'évolution sous traitement est dominée par l'augmentation des évènements coronariens (RR coxib=1,76 ; RR diclofénac=1,70).

Avec 2400 mg/j d'ibuprofene, on retrouve cette augmentation des évènements coronariens, plus marquée encore (RR=2,22 ; [1,10-4,48] ; p=0,0253). Mais s'agissant globalement des évènements vasculaires majeurs, la tendance reste non significative (RR=1,44 ; [0,89-2,33]).

Avec 1000 mg/j de naproxène, le risque vasculaire ne semble pas augmenter (RR=0,93 ; [0,69-1,27]), ni davantage le risque coronarien (RR=0,84 ; [0,52-1,35]).

On note qu'aucun AINS n'accroit apparemment le risque d'AVC.

… et même surmortalité …

En ce qui concerne la mortalité, les décès vasculaires sont accrus par les coxibs (RR=1,58 ; [1,00-2,49] ; p=0,0103), par le diclofénac (RR=1,65 ; [0,95-2,85] ; p=0,0187), ainsi que, de manière non significative, par l'ibuprofène (RR=1,90 ; [0,56-6,41] ; p=0,17).

Sur la mortalité comme sur les évènements, le naproxène apparait à moindre risque (RR=1,08 ; [0,48-2,47] ; p=0,80).

S'agissant de l'insuffisance cardiaque, le risque d'hospitalisation est grosso modo doublé pour tous les traitements étudiés (RR coxibs = 2,28 ; RR diclofénac = 1,85 ; RR ibuprofène = 2,49 ; RR naproxène = 1,87 - toutes les valeurs sont significatives).

Il en va de même pour les complications gastro-intestinales (RR coxibs = 1,81 ; RR diclofénac = 1,89 ; RR ibuprofène = 3,97 ; RR naproxène =4,22 - toutes les valeurs sont significatives).

… quel que soit le risque initial du patient

« La puissance de l'étude reste très faible pour évaluer les variations des effets des traitements sur les évènements vasculaires, ou sur les évènements gastro-intestinaux, dans différents sous-groupes de patients », relèvent les auteurs. Toutefois, pour tous les anti-inflammatoires étudiés, et après les ajustements de rigueur, « les effets semblent similaires chez les différents groupes de patients, y compris les sujets à risque cardiovasculaire faible (<5% / 5 ans), intermédiaire (5-10% / 5 ans) ou élevé (> 10% / 5 ans) ».

Selon les auteurs, le risque vasculaire associé à la prescription d'un traitement anti-inflammatoire peut donc être estimé, à partir du risque initial du patient, multiplié par le risque lié au traitement. Reste à savoir si cette possibilité, hormis les cas extrêmes, facilitera vraiment la prise de décision.

Des résultats cohérents avec ce que l'on savait

L'analyse comporte naturellement un certain nombre de limites. Notamment, elle n'indique pas à partir de quelle durée de traitement le risque vasculaire apparait, ni si ce risque augmente encore pour des traitements de durée supérieure à un an (la durée moyenne des études analysées était inférieure à un an), ni encore la persistance du risque après l'interruption du traitement. « Et comme les évènements survenant plus de quelques semaines après l'interruption du traitement ne sont généralement pas enregistrés, notre analyse pourrait sous-estimer ce risque », notent les auteurs.

On peut ajouter que la quasi-totalité des essais d'AINS ayant été réalisés avec les mêmes doses élevées, il n'est pas possible d'évaluer le risque lié à des doses plus faibles.

Malgré ces limites, « les résultats sont similaires à ceux rapportés précédemment sur les coxibs, le diclofénac, l'ibuprofène et le naproxène dans les études observationnelles », ajoutent les auteurs.

Les regards se tourneront naturellement vers le naproxène. « Le naproxène 500 mg deux fois par jour ne semble pas accroitre le risque d'évènement vasculaire majeur », écrivent les auteurs, «  de manière cohérente avec les études expérimentales montrant que ce traitement est capable d'inhiber suffisamment la COX-1 pour produire une inhibition plaquettaire, laquelle pourrait atténuer les effets adverses de l'inhibition de la COX-2 ».

Les auteurs mettent donc aussi en garde contre les doses plus faibles de naproxène, typiquement 220 mg deux fois par jour, « dont les effets sont incertains puisque cette dose aura moins tendance à produire cet effet aspirine-like des deux fois 500 mg/j ».

En d'autres termes pour le naproxène, « il n'est pas évident que le moindre risque vasculaire des fortes doses, soit retrouvé avec les doses plus faibles, couramment utilisées en pratique clinique ».

Sans même parler de ses effets gastro-intestinaux, le naproxène n'apparait donc certainement pas comme une panacée.

L'étude a été financée par le Medical Research Council britannique, et la British Heart Foundation.
Les conflits d'intérêt des auteurs sont indiqués dans la publication.

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