La FDA donne son feu vert à 2 nouveaux traitements contre le mélanome

Aude Lecrubier, Zosia Chustecka

Auteurs et déclarations

30 mai 2013

La FDA donne son feu vert à 2 nouveaux traitements contre le mélanome métastatique

Deux nouvelles thérapies ciblées contre le mélanome métastatique ont été approuvées par la FDA : le dabrafenib, un inhibiteur de BRAF et le dabrafenib, un inhibiteur de MEK.
30 mai 2013

 

Silver Spring, Etats-Unis — Deux nouvelles thérapies ciblées du mélanome métastatique inopérable ainsi qu'un test diagnostic pour identifier le bon traitement ont reçu une autorisation de mise sur le marché (AMM) de la Food and Drug Administration (FDA)[1].

Les nouveaux agents, le dabrafenib (Tafinalar®) et le trametinib (Mekinist®), ont été développés par GlaxoSmithKline. Tous deux sont des traitements oraux mais ont des mécanismes d'action légèrement différents.

Le dabrafenib agit comme un inhibiteur de BRAF. Près de la moitié des mélanomes cutanés ont une mutation BRAF, indique la FDA. Il est indiqué chez les patients atteints d'un mélanome dont les tumeurs expriment la mutation BRAF V600E. Il est considéré comme le représentant de la prochaine génération de médicaments mais il appartient à la même classe que le premier inhibiteur de BRAF à avoir été autorisé, le vémurafénib (Zelboraf®, Genentech).

La trametinib a un mécanisme d'action légèrement différent. Il agit comme un inhibiteur de MEK (Mitogen-activated Extracellular-signal-regulated Kinase). Il est le premier représentant de sa classe et est indiqué chez les patients dont les tumeurs expriment les mutations BRAF V600E et V600K.

En parallèle de ces nouveaux traitements, la FDA a donné son feu vert à la commercialisation d'un test de diagnostic génétique, le test THxID BRAF (Companion diagnostic/bioMérieux) dont l'objectif est d'aider à déterminer si les cellules de mélanome du patient ont des mutations du gène BRAF V600E ou V600K.

Données cliniques


L'autorisation du dabrafenib s'appuie sur les données de l'essai de phase 3 BREAK mené chez 250 patients souffrant de mélanomes métastatiques positifs pour la mutation BRAF V600 et naïfs de traitement. L'essai a montré que chez ces patients, le dabrafenib améliore significativement la survie sans progression comparé à la chimiothérapie classique à la dacarbazine (5,1 vs 2,7 mois, p<0,0001). Les résultats ont été publiés dans le Lancet du 12 juillet 2012.

D'après la FDA, les effets secondaires les plus sévères rapportés par les patients qui reçoivent le dabrafenib sont les carcinomes à cellules squameuses, des fièvres qui peuvent se compliquer d'hypotension, des rigidités sévères, des déshydratations, des insuffisances rénales et des augmentations de la glycémie nécessitant des changements d'antidiabétiques ou l'instauration de traitements antidiabétiques.

Les effets secondaires les plus fréquemment rapportés sont l'hyperkératose, les maux de tête, la fièvre, les douleurs articulaires, les tumeurs cutanées non cancéreuses, l'alopécie, et le syndrome pieds-mains.

L'essai pivot pour le trametinib, l'étude METRIC, a été mené chez 322 patients précédemment traités par chimiothérapie classique. Dans cette étude, le trametinib, comparé à la chimiothérapie, a prolongé significativement la survie sans progression et la survie globale. Les résultats ont été publiés dans le New England Journal of Medicine.

Les effets secondaires les plus sévères des patients recevant le trametinib sont : l'insuffisance cardiaque, l'inflammation des poumons, les infections cutanées et la perte de la vision. Les effets indésirables les plus fréquents sont les éruptions cutanées, la diarrhée, les oedèmes périphériques et des lésions cutanées ressemblant à de l'acné.

L'agence note également que les femmes en âge de procréer devraient être informées que le dabrafenib et le trametinib peuvent potentiellement être foetotoxiques. Les hommes et les femmes devraient également être prévenus que les deux médicaments peuvent provoquer une infertilité.

Quid de l'association des deux molécules ?


Le dabrafenib et le trametinib ont reçu une AMM en monothérapie, et non pas associées, précise la FDA.

Toutefois, cette association soulève l'intérêt des cliniciens et le fabricant mène actuellement un essai pour l'évaluer.

Les résultats préliminaires de l'essai d'association suggèrent que l'utilisation des deux agents de façon concomitante réduirait la toxicité, et en particulier le nombre de cancers secondaires de la peau, au-delà même de ce qui a été observé avec le vémurafénib seul.

GSK mène actuellement une étude de phase 3 (COMBI-AD) qui évalue l'association dabrafenib et trametinib chez les patients dont les mélanomes BRAF V600+ ont été complètement retirés par chirurgie. Ces patients sont à risque élevé de rechute, et l'objectif de l'étude est de voir si l'association des deux molécules peut retarder ou prévenir la récidive des mélanomes.

Bémol : des réponses à court terme


Le nouveau dabrafenib semble proche du vémurafénib a bien des égards mais il existe des différences importantes entre les deux inhibiteurs de BRAF en termes de toxicité, a commenté le Dr Kim Margolin (Seattle cancer Care Alliance, Washigton, Etats-Unis) pour l'édition internationale de Medscape dans un blog vidéo.

La toxicité cutanée, en particulier l'émergence de cancers squameux de bas grades ou de kératocanthomes qui apparaissent chez un nombre non négligeable de patients recevant le vémurafénib, est très inhabituelle avec le dabrafenib, indique le Dr Margolin.

En revanche, l'état pyréxique qui n'est quasiment jamais observé avec le vémurafénib, a été rapporté de façon non négligeable chez les patients recevant le dabrafenib. « Nous ne connaissons pas encore les mécanismes sous-jacents ces différences, ni dans quelle mesure elles peuvent s'expliquer pas le vecteur ou la formulation de chacun de ces agents oraux », ajoute-t-elle.

Toutefois, le principal problème des inhibiteurs de BRAF dans le traitement des mélanomes est l'absence de réponse prolongée. Ces agents « tendent à n'être efficaces que pendant 5 à 6 mois en moyenne. Et, ce qu'il faut faire lorsque les patients sont en échec thérapeutique avec ces médicaments reste un challenge », note le Dr Margolin.

L'association des thérapies inhibitrices de BRAF (vémurafénib et dabrafénib) et de l'inhibiteur de MEK (trametinib) est « probablement la plus intéressante pour améliorer et prolonger les résultats », indique le Dr Margolin.

Ce sujet a fait l'objet d'une publication dans Medscape.com

Le Dr Kim A. Margolin a rapporté les liens d'intérêts suivants:
-directrice, partenaire, employée, conseillère, consultante, administratrice pour : Prometheus Laboratories Inc.; Genentech, Inc.; Roche; Bristol-Myers Squibb Company; GlaxoSmithKline
-a reçu un financement pour ses recherches d'Altor.

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