Canagliflozine : l'autorisation de ce nouvel antidiabétique fait débat aux Etats-Unis

Aude Lecrubier

29 avril 2013

New York, Etats-Unis - Le 29 mars dernier, la FDA approuvait la canagliflozone (Invokana®, Janssen Pharmaceuticals) dans le traitement du diabète de type 2 [1].

Cette autorisation semble toutefois faire débat.

Pour certains experts, c'est une nouvelle option qui a toute sa place dans l'arsenal des traitements contre le diabète de type 2. D'autres, en revanche, s'inquiètent des incertitudes sur son profil de sécurité alors que ses bénéfices leur semblent modestes. D'autres, enfin, se positionnent à mi-chemin. Un point sur lequel tous s'accordent : la nécessité de réaliser de nouvelles études.

L'édition internationale de Medscape a recueilli quatre avis. Ceux de deux cardiologues, membres du comité d'évaluation de la canagliflozine (Endocrinologic and Metabolic Drugs Advisory Committee) de la Food and Drug Administration (FDA) qui s'est réuni en janvier et ceux de deux endocrinologues.

La canagliflozine en bref

Premier représentant de la classe des inhibiteurs du SGLT2 à être approuvé aux Etats-Unis dans le contrôle glycémique des adultes diabétiques de type 2 en accompagnement du régime alimentaire et de l'exercice physique, la canagliflozine diminue la glycémie par son effet glycodiurétique. En bloquant la réabsorption du glucose par le rein, elle entraine une élimination du glucose dans les urines et induit une baisse de la glycémie et une perte de poids.


Questionnements sur la sécurité cardiovasculaire et les mycoses génitales


Parmi les principales inquiétudes des experts, figurent les questions ouvertes sur la sécurité cardiovasculaire de la canagliflozine. Aussi, certains experts estiment que les effets secondaires du nouvel agent sont rédhibitoires, en particulier l'augmentation de l'incidence des infections fongiques génitales.

Pour s'assurer de la sécurité à long terme de la canagliflozine, la FDA a requis 5 études post-marketing dont une dédiée à l'évaluation des événements cardiovasculaires (Cangliflozine Cardiovascular Assessment Study/ étude CANVAS).

L'étude a été réalisée dans le cadre des recommandations de la FDA de 2008 concernant la sécurité cardiovasculaire des antidiabétiques. Les résultats finaux de l'essai CANVAS (n= 4330 patients atteints de maladies cardiovasculaires ou à haut risque de maladies cardiovasculaires), ne sont pas attendus avant 2015.

Les données préliminaires de CANVAS soumises à la FDA et analysées lors de l'audition de la FDA en janvier suggèrent que la canagliflozine n'est pas associée à un risque accru d'événements cardiovasculaires. En revanche, les chercheurs ont observé un sur-risque relatif de 46% d'AVC, en particulier dans les 30 premiers jours de traitement (le nombre d'AVC reste faible).

Le Pr Sanjay Kaul (Service de cardiologie, David Geffen School of Medicine, University of California, Los Angeles, Etats-Unis), l'un des membres du comité de la FDA, s'interroge sur l'utilisation de résultats intermédiaires de l'étude CANVAS pour obtenir l'AMM de la canagliflozine. Il précise que les recommandations de la FDA de 2008 requièrent des essais achevés.

« La levée partielle des données obtenues en aveugle alors qu'un essai est encore en cours, remet toujours en question la fiabilité et le caractère non biaisé des résultats de l'essai », souligne-t-il.

Au final, le Dr Kaul a voté en faveur de la canagloflozine mais, il reste préoccupé, notamment, par le manque de données sur les risques des patients atteints d'insuffisance rénale modérée à sévère. D'autre part, du point de vue du patient, il souligne que 4 à 7 fois plus de mycoses génitales pourraient faire la différence. Bien que les mycoses soient traitables « ce n'est pas séduisant. »

Conseils pour limiter les risques CV


L'autre cardiologue interrogé par Medscape.com, le Pr William R. Hiatt (Service de cardiologie, University of Colorado School of Medicine, Aurora, Etats-Unis) a voté contre l'AMM : « Représentant la partie cardiovasculaire de l'équation, j'ai pensé que je devais voter « non » pour m'assurer qu'il n'y ait pas 100% de votes favorables. »

Il attribue le risque relatif majoré d'AVC à un effet diurétique osmotique aigu qui pourrait déstabiliser une maladie coronarienne sous-jacente. Il suggère donc aux patients de boire beaucoup d'eau au cours des 30 premiers jours de traitement et de chercher une aide médicale s'ils ressentent des symptômes suggestifs d'un problème cardiaque.

Canagliflozine vs incrétines


Pour le Pr Alan J. Garber (endocrinologue, Baylor College of Medicine, Houston, Etats-Unis), la nouvelle molécule offre une nouvelle option thérapeutique dans le diabète de type 2, en deuxième ligne de traitement, après la metformine et les modifications des habitudes de vie ou lorsque les patients ne tolèrent pas la metformine.

Il explique : « Cette option est bénéfique car elle est indépendante de la sécrétion endogène de l'insuline, n'a pas de propension à augmenter le risque d'hypoglycémie, et est généralement associée à une perte de poids modeste ».

Il ajoute : « Il n'y a pas de médicament qui ne pose pas de problème, mais les diabètes non traités posent tous problème [...]  Aujourd'hui, la seule autre catégorie d'agents enthousiasmante est celle des incrétines, les agonistes des récepteurs GLP-1 et les inhibiteurs des récepteurs DPP-4. Pour moi, les inhibiteurs du SGLT2 ont la même place que ces molécules dans la stratégie thérapeutique. »

Tous ces nouveaux antidiabétiques sont-ils vraiment nécessaires ?


L'autre endocrinologue interviewé, le Pr David M. Nathan (Directeur du Centre du diabète, Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, Boston, Etats-Unis) n'est, lui, pas convaincu par la canagliflozine.

Il évoque le « faible potentiel » hypoglycémiant de la canagliflozine (0,62% et 0,77% de baisse de l'hémoglobine A1c pour respectivement 100 mg et 300 mg lorsqu'elle est associée à la metformine) et les questions sur son profil de sécurité.

« Je suis généralement préoccupé par tous ces antidiabétiques qui inondent le marché et qui ne sont pas substantiellement meilleurs, et qui sont même, sous certains aspects, moins bons que les molécules plus anciennes, moins chères, déjà génériquées », observe-t-il.

Bien que la perte de poids puisse être considérée comme un bénéfice possible de la canagliflozine, « la perte de poids est probablement due à un peu de déshydratation et à une consommation un peu plus faible de calories qui partent dans les urines », explique l'endocrinologue.

Aussi, si la baisse de 3 à 5 mmHg de la pression artérielle peut être considérée comme une valeur ajoutée, elle est peut être, aussi, le résultat d'une déshydratation et d'une perte de sodium.

Et le Dr Nathan cite d'autres points faibles : les risques de mycoses, les incertitudes concernant la sécurité cardiovasculaire, et le coût. « Ce n'est donc pas un médicament qui m'enthousiasme », conclut-il.

Le Dr Kaul a déclaré posséder des partsen action « très modestes » chez Johnson & Johnson et être consultant pour NovoNordisk.
Le Dr Garber est consultant pour Novo-Nordisk, Merck, Halozyme, Janssen, Takeda, Vivus, Santarus, Tethys Bioscience, Vinking Therapeutics et Eisai.
Les Dr Hiatt et Nathan ont rapporté n'avoir pas de conflit d'intérêt en rapport avec le sujet.

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