Diabète : le premier inhibiteur des SGLT2 autorisé aux Etats-Unis

Aude Lecrubier

24 avril 2013

Silver Spring, Etats-Unis - La nouvelle classe des antidiabétiques inhibiteurs du cotransporteur rénal sodium-glucose de type 2 (SGLT2) est arrivée sur le marché américain. L'antidiabétique canagliflozine (Invokana®, Janssen Pharmaceuticals, Inc.) a reçu une autorisation de mise sur le marché de la Food & Drug Administration (FDA) américaine le 29 mars 2013 [1] . Une demande d'AMM européenne est en cours d'évaluation.

En Europe, un premier représentant de cette classe d'antidiabétiques oraux, la dapagliflozin (Forxiga®, Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca) est déjà disponible. Il a été autorisé en novembre 2012.

La nouvelle classe des antidiabétiques ISGLT2 s'implante Outre-Manche

Premier représentant de la classe des inhibiteurs du SGLT2 à être approuvé aux Etats-Unis, l'Invokana® diminue la glycémie par son effet glycodiurétique. En bloquant la réabsorption du glucose par le rein, il entraine une élimination du glucose dans les urines. Il est indiqué dans le contrôle glycémique des adultes diabétiques de type 2 en accompagnement du régime alimentaire et de l'exercice physique.

Son efficacité et sa tolérance ont été évaluées dans 9 essais cliniques chez plus de 10285 patients diabétiques de type 2. Les essais ont montré des améliorations significatives des taux d'HbA1c (baisse de 0,57 à 0,70%) et de la glycémie à jeun.

La molécule a été étudiée seule ou en association avec deux autres thérapies antidiabétiques de type 2 incluant la metformine, les sulfamides, la pioglitazone et l'insuline.

L'agence américaine signale que l'Invokana® ne doit pas être utilisé chez les diabétiques de type 1, chez les patients qui ont un taux élevé de cétones dans le sang ou les urines, ou chez ceux atteints d'insuffisance rénale sévère, d'insuffisance rénale terminale ou dialysés.

Un bon profil de tolérance et pas de sur-risque de cancer

Les effets secondaires les plus fréquemment rencontrés avec l'Invokana® sont les mycoses vaginales et les infections urinaires. Aussi, l'effet diurétique du traitement peut induire une hypovolémie intravasculaire et donc des hypotensions orthostatiques ou posturales.

En revanche, la molécule n'induit pas d'hypoglycémies et entraîne une perte de poids (de 1,9% à 3%). Deux éléments qui ont pesé dans la balance de la FDA.

Aussi, pas de mention du sur-risque de cancers du sein et de la vessie. Rappelons qu'en janvier 2012, la FDA avait rejeté la demande d'AMM d'AstraZeneca et de Bristol Meyers pour la dapagliflozine. Les onze essais cliniques menés par les laboratoires avaient montré que la molécule était associée à un risque plus élevé de ces deux types de cancers.

Pour la canagliflozine, aucun sur-risque de cancer n'a été observé sur un suivi de 8000 personnes-années.

Des inquiétudes sur la sécurité cardiovasculaire

En janvier, lors d'un vote du comité de la FDA « endocrinologie et métabolisme », sept experts sur huit ont fait part de leurs inquiétudes sur la sécurité cardiovasculaire de la canagliflozine, et en particulier d'une possible augmentation du risque d'AVC (RR=1,5 dans un essai). L'essai Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study (CANVAS) mené par les laboratoires Janssen devrait apporter des éléments de réponse. Les résultats finaux sont attendus pour 2015 mais, dans ce même essai, un mois après randomisation, 13 événements cardiovasculaires ont été observés dans le groupe canagloflozine (0,45%) vs un dans le groupe placebo (0,07%). Le risque relatif était de 6,5 mais la différence n'était pas significative en raison du faible nombre d'événements.

Des études post-commercialisation

Pour s'assurer de la sécurité à long terme de la canagliflozine, la FDA a requis 5 études postmarketing dédiées à l'évaluation :

  • des événements cardiovasculaires (étude CANVAS) ;

  • de la malignité, des pancréatites, des réactions sévères d'hypersensibilités, de la photosensibilité, des anomalies hépatiques, des événements pendant la grossesse ;

  • de la santé osseuse ;

  • de la pharmacocinétique et de pharmacodynamique chez l'enfant ;

  • de tolérance et d'efficacité chez l'enfant.

Canagliflozine et dapagliflozine : les premiers d'une longue liste ?

Jusqu'ici, le développement de plusieurs inhibiteurs spécifiques pour les SGLT a été abandonné en raison de mauvais profils de sécurité (phlorizine, sergliflozine...) mais plusieurs autres sont en phase finale de développement.

Une demande d'AMM a été déposée pour l'empagliflozine (Eli Lilly/Boehringer Ingelheim) aux Etats-Unis et une autre pour l'ipraglifozine (Astellas Pharma) au Japon.

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