Bénéfice/risque favorable de la thrombolyse des EP submassives, selon PEITHO

Pascale Solere

14 mars 2013

San Francisco, Etats-Unis - Un très joli essai européen, PEITHO (Pulmonary EmbolIsm THrOmbolysis trial), soutenu par l'AP-HP et coordonné par les Prs Guy Meyer (HEGP, Paris) et Stavros Konstatidines (Mainz, Allemagne) a été présenté par ce dernier en session de Late-Breaking au Congrès de l'American College of Cardiology 2013[1]. Il s'agissait d'évaluer la thrombolyse de certaines embolies pulmonaires (EP) submassives ou à risque intermédiaire avec dysfonction ventriculaire droite (VD) aiguë plus atteinte myocardique. Une question clinique d'importance, restée sans réponse depuis près de 40 ans.

Interrogé par heartwire, le Pr Meyer explique que « le rapport bénéfice / risque semble favorable chez les moins de 75 ans. Ce qui ouvre de nouvelles perspectives dans ces EP à risque malgré l'absence d'état de choc cardiogénique à la présentation ».

 
Le rapport bénéfice / risque semble favorable chez les moins de 75 ans. Ce qui ouvre de nouvelles perspectives dans ces EP à risque malgré l'absence d'état de choc cardiogénique à la présentation — Pr Guy Meyer (HEGP, Paris)
 

« Une analyse plus détaillée des données, encore toutes fraîches, reste néanmoins indispensable avant d'envisager de modifier formellement les pratiques », ajoute-t-il.

Pr Guy Meyer

« PEITHO montre d'ores et déjà l'efficacité, jusqu'ici controversée, de la thrombolyse dans ces EP à risque intermédiaire. On n'a certes pas de bénéfice significatif sur la mortalité. L'étude n'était pas dimensionnée pour. Il aurait fallu inclure énormément de sujets. Pour mémoire, nous sommes ici dans une étude académique, soutenue par un PHRC de l'AP-HP, même si nous avons bénéficié d'un soutien du laboratoire qui a, en particulier, fourni le fibrinolytique plus son placebo » souligne le Pr Meyer. « En revanche, PEITHO montre clairement que la thrombolyse réduit significativement les collapsus à 7 jours. Le critère primaire combinant décès/collapsus est réduit de 56% (2,6% vs 5%; p= 0,015) ».

 
PEITHO montre clairement que la thrombolyse réduit significativement les collapsus à 7 jours. Le critère primaire combinant décès/collapsus est réduit de 56% — Pr Meyer
 

Ce bénéfice est toutefois à mettre en balance avec l'excès de complications hémorragiques.

Sans surprise, en effet, « la fibrinolyse est associée à un surcroit d'hémorragies majeures (6,3% vs 1,5%, p<0,001). On a en particulier 10 AVC hémorragiques dans le groupe thrombolyse vs 1 AVC hémorragique après placebo. Mais les décès toutes causes tendent à être moins nombreux dans le groupe thrombolyse (6 décès vs 9 décès ; 1,2% vs 1,8%). La balance semble favorable chez les moins de 75 ans chez lesquels le critère primaire est réduit de 67%, et le risque d'AVC hémorragique limité à 1%, quand il approche les 2% chez les plus de 75 ans », conclut le Pr Meyer, en ajoutant qu'une « analyse plus précise du rapport risque-bénéfice doit être conduite dans ce sous-groupe ».

De MAPPET à PEITHO

Les essais passés n'ont pas eu assez de puissance pour trancher le débat. Faut-il ou non thrombolyser les EP à risque ? Il y a 10 ans, une étude randomisée (MAPPET) menée déjà par S Konstantidines avait testé la thrombolyse primaire (par altéplase) dans les EP avec dysfonction VD. Elle mettait en évidence une réduction du critère décès/escalade thérapeutique (catécholamines, ventilation assistée, thrombolyse secondaire...) mais sans bénéfice sur la mortalité ni sur les aggravations cliniques [2].

Depuis l'imagerie a évolué. D'où l'idée de tester à nouveau l'hypothèse sur des EP à risque avec dysfonction VD attestée à l'échographie PLUS troponine élevée. Et son impact sur un critère combiné associant décès et collapsus.

« Le collapsus est un évènement grave. C'est aussi un critère indiscutable puisque les items retenus dans PEITHO sont ceux utilisés pour la thrombolyse secondaire » souligne le Pr Meyer. A savoir : nécessité de réanimation ou PAS à moins de 90 mm Hg ou chute de PAS de plus de 40 mm Hg durant plus de 15 minutes avec signes d'hypoperfusion ou nécessité de recourir aux catécholamines.


Thrombolyse recommandée dans les EP massives, discutée dans les formes submassives

La thrombolyse est depuis toujours recommandée dans les EP massives. Chez les patients en choc cardiogénique, le traitement associe systématiquement héparine plus fibrinolytique. En l'occurrence l'urokinase ou l'altéplase. La ténectéplace, utilisée dans PEITHO, fibrinolytique plus récent, n'étant pas à ce jour agréée dans cette indication.

« Ces fibrinolytiques sont administrés aux même doses que pour la thrombolyse des infarctus. Le choix de la dose de ténectéplase utilisée dans l'étude était donc facile : c'est celle agréée dans l'infarctus », explique le Pr Meyer.

« Quant à la question: pourquoi avoir choisi la ténectéplase non agréée ? La raison en est simple. Nous pouvions avoir accès non seulement au produit mais surtout à un placebo déjà tout prêt. Ce qui nous a permis de démarrer l'étude très vite ».

 
On n'a pas à ce jour pas de définition consensuelle des EP à risque. On sait néanmoins que dysfonction VD et l'atteinte myocardique majorent le risque - Pr Meyer
 

Dans les EP non massives, la thrombolyse n'est utilisée qu'en sauvetage ou thrombolyse secondaire. « Mais il reste une "zone grise". Certains patients malgré l'absence de choc cardiogénique à la présentation, évoluent vers le collapsus. D'où la notion d'EP à risque intermédiaire (terme européen) ou submassives (terme américain) qui représentent 10-15% des EP. Seul souci, il reste difficile de les identifier... Et l'on n'a pas, à ce jour, de définition consensuelle de ces EP à risque. On sait néanmoins que la dysfonction VD et l'ischémie myocardique majorent le risque. C'est pourquoi PEITHO porte sur les EP avec élévation de la troponine ET dysfonction VD », précise le spécialiste.

PEITHO, étude européenne académique

L'étude PEITHO, soutenue par la Délégation à la recherche clinique en Ile-de-France, le ministère français de la Santé et le ministère allemand de l'Education et de la Recherche - plus une bourse de Boehringer Ingelheim - est un essai multicentrique (90 centres) rassemblant 13 pays d'Europe plus Israël. Son design a été publié cette année [3].

L'étude compare ténectéplase plus héparine vs héparine. Le critère primaire est la mortalité ou la survenue d'un état de choc à 7 jours. Les décès à 30 jours et les complications hémorragiques majeures constituent des critères secondaires. Tous les items sont adjudiqués en aveugle. Une analyse en sous-groupe en fonction de l'âge (plus/moins de 75 ans), du sexe, du poids et du pays est programmée. Et un suivi à 2 ans est prévu.

Les premiers symptômes d'EP doivent dater de moins de 15 jours et le diagnostic d'EP doit être posé. La dysfonction VD est attestée à l'échographie par au moins un des critères suivants : un diamètre télédiastolique VD/diamètre VG supérieur à 0,9 ; un diamètre VD supérieur à 30 mm ; une hypokinésie VD ; une régurgitation triscuspide (2,6 m/s). Elle peut aussi être affirmée au scanner sur le rapport diamètre VD/diamètre VG supérieur à 0,9. Enfin, tous ces patients ont une troponine I ou T majorée.

Au total, 1006 sujets ont été randomisés : 35% en France, 30 % en Allemagne, le reste dans les 11 autres pays. Ils ont 66 ans d'âge moyen et 60% sont des femmes. Parmi eux, 25% ont un antécédent de thrombose veineuse. Près des deux tiers (679 patients) ont moins de 75 ans.

A 7 jours, les décès et collapsus sont à 2,6% vs 5% (p= 0,015). Dans les 30 jours, on a observé 1 vs 5 récidives ayant imposé une thrombolyse secondaire. Enfin, à 30 jours la mortalité totale est de 3,2% vs 2,4% (NS). Quant au suivi à 2 ans, il faudra attendre 2014 ... Le dernier patient ayant été inclus en juillet 2012.

« Les données présentées à l'ACC sont toutes fraîches. Nous n'avons pas encore eu le temps d'analyser précisément le bénéfice / risque dans les divers sous-groupes pré-spécifiés » note le Pr Meyer. « Il va falloir maintenant regarder soigneusement les données. Et mener une réflexion approfondie sur les messages à passer en pratique clinique. Un travail qui sera mené dans les mois qui viennent avec une publication à la clé. Mais d'ores et déjà PEITHO fait la preuve du concept ».

L'étude PEITHO a été financée par un PHRC de l'APHP
Le Pr Guy Meyer a déclaré les conflits d'intérêt suivants :
Essais cliniques : en qualité de co-investigateur, expérimentateur non principal, collaborateur à l'étude : Daichi Sankyo ; Bayer ; Sanofi Aventis ; Leo Pharma
Interventions ponctuelles : activités de conseil non rémunérées : Bayer
Conférences : invitations en qualité d'intervenant non rémunérées : Leo Pharma ; Aventis ; Boehringer-Ingelheim ; Bayer
Conférences : invitations en qualité d'auditeur (frais de déplacement et d'hébergement pris en charge par une entreprise) : Leo Pharma ; Boehringer-Ingelheim
Subventions de recherche à l'institution : Leo Pharma, Boehringer-IngelheimJane Armitage a déclaré des liens d'intérêt avec Merck.

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