Diabète : sitagliptine et exénatide pourraient doubler le risque de pancréatite

Vincent Bargoin

Auteurs et déclarations

5 mars 2013

Diabète : sitagliptine et exénatide pourraient doubler le risque de pancréatite aiguë

Selon une grande étude cas-témoin, l'analogue GLP-1, sitagliptine et l'inhibiteur DPP- 4, exénatide, doubleraient le risque d'hospitalisation des diabétiques pour pancréatite aigüe.
5 mars 2013

Baltimore, Etats-Unis - Une vaste étude cas-témoins, menée par une équipe de la Johns Hopkins University, conclut à l'existence d'un sur-risque d'hospitalisation pour pancréatite aigüe chez les diabétiques de type 2 traités par sitagliptine (Januvia®) ou exénatide (Byetta®) [1]. En données ajustées, le risque associé à une exposition dans les 2 dernières années, est de l'ordre de 2. Outre la morbi-mortalité associée à la pancréatite aigüe, les auteurs s'interrogent sur le risque éventuel de cancer du pancréas, dont on connait l'extrême gravité.

Actuellement, les données disponibles chez l'animal montrent effectivement un risque de pancréatite aigüe, et des métaplasies dont l'interprétation est débattue, parfois vigoureusement. Chez l'homme, par ailleurs, des cas de pancréatite aigüe ont été rapportés, qui ont conduit la FDA à émettre plusieurs alertes depuis 2007 [2][3].

Mécanisme d'action des « incrétines »

L'exénatide est un agoniste du GLP-1 (glucagon like peptide), hormone qui, après un repas, amplifie la sécrétion glucose-dépendante d'insuline. Quant à la sitagliptine, il s'agit d'un inhibiteur de la DPP-4 (dipeptidyl peptidase 4), enzyme qui clive le GLP-1.


Pour autant, les données publiées jusqu'à présent sont encore jugées insuffisantes pour conclure - y compris les derniers résultats, dont l'American Association of Clinical Endocrinologists et l'American Diabetes Association estiment qu'ils « ne fournissent pas les éléments nécessaires à un changement de traitement chez les diabétiques ».

Reste un signal, répétitif, avec des molécules largement prescrites. C'est d'ailleurs cette large utilisation qui fait à la fois l'importance du signal, et sans doute aussi, quoique paradoxalement, toute la difficulté de sa vérification.

Différents facteurs de risque de pancréatite aiguë


L'étude américaine a été menée à partir d'une base de données regroupant plus d'un million de sujets à qui un antidiabétique a été prescrit entre février 2005 et décembre 2008. Parmi les diabétiques âgés de 18 à 64 ans, disposant de données complètes, 1269 cas d'hospitalisation pour pancréatite aigüe ont été identifiés, et appariés (âge, sexe, critères d'inclusion, complications du diabète) à autant de diabétiques témoins. L'âge moyen était de 52 ans, et on compte 57% d'hommes.

Clairement, les profils des deux populations diffèrent. On trouve ainsi, parmi les sujets hospitalisés pour pancréatite aigüe, davantage d'hypertriglycéridémies, de consommation excessive d'alcool, de calculs biliaires, de tabagisme, d'obésité, de cancers du pancréas et des voies biliaires, de cancers et en général, et de mucoviscidose.

Différences significatives entre population hospitalisée pour pancréatite aigüe, ou non (% ; tous écarts significatifs)


Hypertrigl.
Alcool
Calculs
Tabac
Obésité
K pan.
Muco.
K
Pancréatite
12,92
3,23
9,06
16,39
19,62
2,84
0,79
29,94
Non
8,35
0,24
1,34
5,25
9,77
0
0
18,05

On note donc que si la prise de sitagliptine ou d'exénatide est un facteur de risque, il est loin d'être le seul. Le tabagisme, ou l'obésité sont au moins aussi conséquents.

Après ajustements pour les variables démographiques, les facteurs confondants, et la prise de metformine, le risque de prise de sitagliptine ou d'exénatide dans les deux ans précédant une hospitalisation pour pancréatite aigüe, est de 2,07 (IC 95% [1,36-3,13]), par rapport à des sujets n'ayant pas pris ces traitements durant au moins 2 ans avant l'évènement.

Pour la période des 30 jours précédant l'évènement, le sur-risque est de 2,24 (IC 95% [1,36-3,68]), Pour la période allant de 1 mois à 2 ans auparavant, le sur-risque est de 2,01 (IC 95% [1,37-3,18]).

D'inacceptables retards dans l'évaluation ?


Dans leur commentaire, les auteurs se montrent très prudents. Ils relèvent que les études menées sur la question du risque de pancréatite, souffrent toutes de faiblesses méthodologiques, souvent d'un manque de puissance, y inclus la leur, limitée par son caractère rétrospectif.

Commentant cette étude dans un éditorial plutôt offensif, Belinda Gier et Peter Butler (Université de Californie) estiment, eux, que la nouvelle étude comporte « de nombreuses forces », en particulier « la taille importante de l'échantillon », « l'ajustement pour les variables confondantes », et « l'indépendance des auteurs vis-à-vis des sociétés commercialisant ces médicaments ».

« Les médicaments interférant avec le GLP-1 sont à présent lourdement promus (et prescrits) du fait de bénéfices supposés dépasser les risques », notent-ils. Et dans ce contexte, « la nouvelle étude vient à propos rappeler qu'en dépit du nombre important d'études sous dimensionnées allant en sens inverse des sociétés de marketing, on en sait encore peu sur les effets à long terme de ces médicaments sur le pancréas ».

Selon l'American Association of Clinical Endocrinologists et l'American Diabetes Association, neuf essais prospectifs sont actuellement en cours, portant sur quelque 65 000 patients, et qui « devraient apporter des réponses à ces importantes questions de sécurité ».

De leur côté, les éditorialistes notent que toute étude prospective indépendante doit évaluer les élévations, même très faibles, des enzymes pancréatiques. Et de conclure que, « malheureusement, l'histoire récente montre que les autorités de régulation peuvent prendre un retard inacceptable avant d'agir contre des effets secondaires sérieux de médicaments du diabète de type 2, détectés en post-marketing. Nous espérons que l'histoire ne se répètera pas avec les médicaments interférant avec le GLP-1 ».

L'étude a été financée par le fond de la Johns Hopkins University pour la recherche clinique, et le NIH.
Les auteurs déclarent n'avoir pas de conflit d'intérêt en rapport avec le sujet.

Commenter

3090D553-9492-4563-8681-AD288FA52ACE
Les commentaires peuvent être sujets à modération. Veuillez consulter les Conditions d'utilisation du forum.

Traitement....