Plaidoyer pour l'utilisation de phages contre les bactéries multi-résistantes 

Aude Lecrubier

Auteurs et déclarations

25 février 2013

Des bactériophages pour lutter contre les infections bactériennes multi-résistantes 

Des médecins lancent un appel pour obtenir l'autorisation d'utiliser les bactériophages, aujourd'hui interdits, dans les cas de multi-résistance aux antibiotiques lorsque le pronostic est engagé.
25 février 2013

Paris, France- Selon le Centre d'analyse stratégique (CAS) du gouvernement  « parmi les pistes de recherche de complément ou d'alternative aux antibiotiques, l'une d'entre elle nécessite d'être évaluée rapidement » : la phagothérapie [1]. « La phagothérapie, le traitement des infections bactériennes avec des bactériophages, permet, dans un certain nombre de cas, de traiter les infections à bactéries les plus résistantes », constate l'institution d'expertise et d'aide à la décision qui dépend des services du Premier ministre.

Un constat dont le Dr Alain Dublanchet, médecin biologiste et infectiologue, ancien chef de service à l'hôpital de Villeneuve-Saint-Georges, s'est fait le fer de lance [2]. « L'abandon de la phagothérapie au profit de l'antibiothérapie vers la fin des années 80 est une grave erreur. J'ai pratiqué des phagothérapies sur des infections graves et en cas d'impasses thérapeutiques dans le domaine orthopédique dans les années 80 avec l'aide de l'Institut Pasteur, et, nous avons eu des succès indéniables », a rapporté l'infectiologue, lors d'une intervention consacrée aux bactériophages aux 4èmes Etats Généraux des infections nosocomiales et des produits de santé et de la sécurité du patient [3]

Pourquoi il y a urgence


Pendant de nombreuses années, le développement et la commercialisation de nouveaux antibiotiques ont permis de répondre au problème de la résistance aux antibiotiques. Mais, aujourd'hui, les nouvelles molécules mise sur le marché sont rares, en partie du fait de la baisse d'investissement des laboratoires pharmaceutiques. A titre d'exemple, entre 2008 et 2012, la Food & Drug Administration n'a approuvé que 2 antibiotiques contre 30 entre 1983 et 1992.

Or, au sein de l'Union Européenne, il est estimé qu'au moins 25 000 patients décèdent chaque année d'une infection due à l'une des cinq bactéries multirésistantes (BMR) les plus fréquentes.

Qu'est-ce que la phagothérapie ?

La phagothérapie est l'usage de virus qui possèdent la particularité de n'infecter que les bactéries (et pas les cellules humaines), pour traiter les infections bactériennes. Ces bactériophages lytiques ont la capacité de reconnaître une bactérie spécifique, de l'infecter, de l'utiliser pour se multiplier in situ, et de la faire éclater en libérant les nouveaux phages produits (environ 100 phages pour une bactérie). Les phages disparaissent lorsque l'infection bactérienne est jugulée. Chaque phage n'infecte qu'un sous-groupe donné au sein d'une espèce bactérienne. Cette stratégie permet donc de n'attaquer que la bactérie pathogène contrairement aux antibiotiques à large spectre.


Une expérience des bactériophages de près de 100 ans


La phagothérapie n'est pas nouvelle. Elle a été utilisée pour la première fois pour traiter des infections bactériennes en France en 1919 à l'hôpital Necker à Paris et s'est répandue en occident dans les années 1930. Cependant, l'avènement des antibiotiques, d'une part, et une controverse sur l'efficacité de la phagothérapie (manque de connaissances scientifiques, produits de mauvaise qualité, indications inadaptées), a conduit peu à peu à l'abandon de cette thérapie en Europe de l'Ouest à la fin des années 80/début des années 90.

« La phagothérapie n'a, en revanche, jamais cessé d'être utilisée dans des pays de l'Europe de l'Est et de l'ex-URSS, permettant l'acquisition d'une importante expérience empirique sur l'efficacité et la sûreté des traitements à base de phages. Quatre-vingt-dix ans d'utilisation dans ces pays montre qu'ils induisent très peu d'effets secondaires chez l'homme », indique la note du centre d'analyse stratégique.

Une thérapie illégale en Europe occidentale


A l'heure actuelle, il demeure un flou juridique quant à l'utilisation de la phagothérapie, qui repose sur la déclaration d'Helsinki sous la seule responsabilité du médecin en accord avec son patient.

Lors des Etats Généraux des infections nosocomiales et de la sécurité du patient, le Dr Dublanchet a lancé une demande solennelle aux autorités de régulation pour obtenir l'autorisation officielle d'utiliser ces bactériophages exceptionnellement et sous contrôle strict dans le cadre d'un comité scientifique. Il a été ovationné par la salle.

« Il y a une dizaine d'années, nous avons recommencé à utiliser la phagothérapie dans des cas d'infections ostéoarticulaires graves avec des résultats tout à fait intéressants. Pour certains patients, nous avons évité l'amputation et pour d'autres la mort. Mais nous avons dû arrêter car on nous a fait comprendre qu'en important des produits non reconnus en France, nous étions dans une situation totalement illégale », explique-t-il. 

Même retour d'expérience du Dr Jérôme Larché (Service de réanimation polyvalente, CHG de Narbonne et Président de l'association Phag Espoirs) qui a fait part à l'assemblée d'une anecdote tragique. Quelques mois auparavant, il a demandé une autorisation temporaire d'utilisation nominative à l'ANSM pour une patiente, en impasse thérapeutique, souffrant d'une dilatation des bronches surinfectée de manière chronique au bacille pyocyanique multi-résistant. Sa requête a été rejetée par deux fois et la patiente est depuis décédée des causes de son infection.

Des procédures d'AMM inadaptées


D'après le Centre d'Analyse Stratégique (CAS), « les procédures d'AMM actuelles ne sont adaptées ni au développement « industriel » de cocktails de phages préparés à l'avance, ni à une approche « sur-mesure à petite échelle, qui consiste à isoler et préparer (en quelques semaines) un phage spécifique de la bactérie du patient. Les procédures d'AMM sont conçues pour des médicaments inertes et fixes ne permettant pas la mise à jour régulière de cocktails de phages que l'on doit adapter en fonction des bactéries. »

Le CAS note qu'aux Etats-Unis, « la FDA étudie la possibilité de classifier les phages comme « vaccins », permettant d'adapter les cocktails sans devoir repasser par la procédure d'AMM. En Europe, des réflexions sont en cours pour envisager au sein de la réglementation européenne, un cadre spécifique pour la phagothérapie, comme cela l'a été pour un certain nombre de produits pharmaceutiques non conventionnels tels que les thérapies géniques, les produits à base de cellules, les vaccins etc. couverts par un cadre spécifique dans la directive 2001/83/EC. »

Encore peu d'études contrôlées chez l'homme


« Ces dernières années, des études chez l'animal en préclinique ou à usage vétérinaire se sont multipliées et démontrent généralement l'efficacité et l'innocuité des phages », note le Centre d'Analyse Stratégique. En revanche, en termes d'essais cliniques contrôlés chez l'homme, seuls trois ont été menés jusqu'à présent : aux Etats-Unis, en Belgique et au Royaume-Uni [2]. « Dans les trois cas, les traitements se sont révélés efficaces et sans danger. Le développement de ces essais se heurtent cependant à des obstacles majeurs : la difficulté de financement en l'absence d'investissement des grands industriels pharmaceutiques et un cadre réglementaire peu clair et inadapté à la phagothérapie », précise le CAS.

En effet, « les études contrôlées randomisées manquent. Nous espérons que d'ici deux à trois ans, nous aurons des premiers résultats qui poseront vraiment les jalons de l'utilisation pharmaceutique des bactériophages », renchérit le Dr Larché.

En attendant que faut-il faire des patients en échec thérapeutique ? «  Doit-on les laisser sur le bord de la route ou essayer à titre compassionnel d'utiliser les bactériophages ? », questionne l'orateur.

« Aujourd'hui, nous utilisons l'homéopathie pour laquelle aucune étude contrôlée n'a jamais été faite. Nous autorisons une incertitude pharmaceutique chez des patients en bonne santé et nous refusons une incertitude pour des gens pour lesquels nous n'avons plus grand-chose à faire. Cela pose un vrai problème éthique et cela vaut la peine qu'on y réfléchisse », insiste le Dr Larché.

Le Centre d'analyse stratégique préconise, de son côté, la mise en place d'un programme de recherche sur la phagothérapie, mais aussi de financer des essais cliniques solides afin d'étudier l'innocuité, l'efficacité et le champ d'application potentiel de la phagothérapie, et enfin de produire des cocktails de phages répondant aux exigences sanitaires actuelles.

Un centre « fournisseur » de phagothérapie en Géorgie

« Un nombre croissant de patients se rendent en Géorgie, au centre de phagothérapie de Tbilissi, pour recevoir un traitement », note le Centre d'Analyse Stratégique.

C'est le cas d'Hervé Larché, atteint de la mucoviscidose, qui a témoigné aux Etats Généraux des infections nosocomiales et de la sécurité du patient. Depuis 4 ans, il envoie des expectorations en Géorgie par la poste et se fait livrer un cocktail de bactériophages qu'il prend par voie orale et en aérosol en complément d'une antibiothérapie pour un coût de 70 euros pour 6 mois. « J'ai des effets secondaires et notamment une inflammation mais les résultats sont concluants. J'ai pu diminuer ma consommation d'antibiotiques par près de 10. J'ai pu reprendre un travail et avoir une vie sociale un peu plus développée », décrit-t-il.


Le Dr Dublanchet est l'auteur du livre « Des virus pour combattre des infections. » Editions Favre Eds. Le Dr Larché est président de l'Association Phag espoirs. Hervé Larché est le frère du Dr Larché.

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