La FDA autorise l'anticholestérol mipomersen retoqué par l'EMA

Muriel Gevrey

1er février 2013

Silver Spring, Etats-Unis - Le 29 janvier 2013, la FDA a autorisé le mipomersen dans l'hypercholestérolémie familiale homozygote, une pathologie rare mais à l'origine d'infarctus du myocarde avant 30 ans. L'approbation de la FDA est assortie d'un plan de gestion de risques et de quatre études post-marketing [1]. Le 13 décembre 2012, l'agence européenne s'exprimait contre l'autorisation de ce médicament en Europe en raison de la toxicité hépatique et cardiovasculaire potentielle au long cours [2].

Le mipomersen est un antisens injectable une fois par semaine qui est dirigé contre l'apolipoprotéine de type B transportant les particules athérogènes. Il diminue de 25 % à 36 % le LDL et le non HDL cholestérol dans deux études cliniques de 51 hypercholestérolémies familiales homozygotes et de 58 hypercholestérolémies hétérozygotes sévères traités pendant 26 semaines.

Le mipomersen qui sera commercialisé sous le nom de Kynamro aux Etats-Unis est indiqué en adjuvant au régime et au traitement médicamenteux maximal. Il a un statut de médicament orphelin puisqu'il s'adresse à moins de 200 000 personnes selon l'estimation de l'agence américaine. En décembre 2012, l'agence a déjà approuvé le juxtapide pour cette même indication.

La boîte de mipomersen comportera une mise en garde sur le risque de toxicité hépatique car les études cliniques ont révélé une augmentation des transaminases hépatiques et le développement d'une stéatose hépatique. La FDA a précisé que « ce médicament pourrait conduire à une atteinte progressive du foie en cas d'utilisation chronique ».

L'Amérique accorde le bénéfice du doute au mipomersen

C'est cette toxicité potentielle au long cours qui a conduit les autorités européenne à se prononcer contre son AMM le 13 décembre dernier. De nombreux arrêts de traitement en cours d'essai et un signal sur une augmentation du risque cardiovasculaire ont également pesé dans la décision au vu d'un rapport bénéfices/risques jugé défavorable.

Les américains ont préféré lui octroyer le bénéfice du doute avec des conditions strictes de prescription à travers le plan intitulé Risk Evaluation and Mitigation Strategy (REMS) qui listera les prescripteurs et les pharmacies et qui s'assurera que le traitement est utilisé conformément à son indication. Chaque nouvelle prescription devra faire l'objet d'une autorisation.

Le laboratoire (Genzyme/Isis Pharmaceuticals) qui le commercialise devra tenir un registre à long terme pour s'assurer du profil de tolérance et il est prévu de suivre rigoureusement la pharmacovigilance et l'apparition d'effets indésirables inattendus telles que des réactions auto-immunes ou des cancers. Dans le dossier clinique de sécurité d'emploi, les principaux effets indésirables rapportés sont des réactions au point d'injection, des syndromes grippaux, des nausées, des céphalées et une élévation des transaminases. Comme il s'agit d'un anti-sens, la FDA a demandé la mise au point d'un test pour voir si les patients développent des anticorps dirigés contre le médicament.

Nouvelle demande probable en Europe

Genzyme Europe souhaite redéposer le dossier aux autorités de santé européennes dans la mesure où l'arsenal thérapeutique est très limité chez les patients souffrant d'hypercholestérolémie familiale. D'autre part, la firme a affirmé que les patients qui en bénéficiaient dans le cadre des études cliniques continueront le protocole d'essai conformément à la planification initiale. Les patients compassionnels seront évalués et poursuivront le médicament s'ils remplissent toujours les critères d'éligibilité.

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