Générique ou mention « non substituable » pour l'insuffisant cardiaque ?

Vincent Bargoin

3 décembre 2012

Paris, France - L'intervention était du Pr Yves Juillière (CHU de Nancy), dont le discours critique vis-à-vis des génériques est connu. Mais clairement, lors des 18èmes Assises du Collège des Cardiologues des Hôpitaux, l'auditoire était à l'unisson [1]. Et au-delà d'un auditoire de cardiologues, peut-être un peu aussi les patients.

« Nous sommes harcelés par nos patients pour écrire la mention non substituable sur nos ordonnances », a ainsi indiqué, d'emblée, le Pr Jacques Monsegu (Hôpital du Val-de-Grace, Paris) modérateur de la session. Avant d'évoquer l'affaire du Médiator®, et l'impact d'un « livre récent et contesté », pour signifier en substance que la confiance du public a aujourd'hui toutes les raisons de se désagréger. Il n'en importe que plus de faire la part des choses.

Questions sur les génériques non conformes aux princeps

La question des génériques dépasse de loin le champ de l'insuffisance cardiaque. Néanmoins, « c'est à partir de l'insuffisance cardiaque que j'ai commencé à mes poser des questions sur les génériques », raconte le Pr Juillière.

Pr Yves Juillière

« Les études ATLAS et MOCHA
ont montré l'intérêt des IEC et des bêta-bloquants, et la nécessité de traiter aux plus fortes doses testées dans les études, ou tolérées par le patient. De fortes posologies visent de fortes concentrations sériques. Et c'est là qu'éventuellement, le bât blesse avec les génériques ».

La question n'est pas celle des copies conformes. « Ces génériques, je suis à fond pour », résume le Pr Juillière. Le problème est celui des médicaments dits « comparables », après changement d'excipient et, le cas échéant, de galénique par rapport au princeps.

 
[Les génériques copies conformes] je suis à fond pour - Pr Yves Juillière (Nancy)
 

« Selon l'Agence du Médicament, ces génériques sont efficaces, sûrs, et moins cher ». A voir.

Efficaces ?

L'efficacité du générique est affirmée sur la base d'une bioéquivalence, laquelle n'est pas l'équivalence tout court.

Le Pr Juillière relève que les études pharmacocinétiques visant à montrer la bioéquivalence sont menées chez le volontaire adulte, jeune, sain, souvent masculin, et que le test porte sur une administration unique. Les études ne sont pas menées dans les conditions pathologiques, ni chez le sujet âgé. On n'a ainsi « pas d'idée de l'efficacité dans de larges populations de malades ».

La bioéquivalence

La bioéquivalence désigne une équivalence de la biodisponibilité des produits comparés, cette biodisponibilité se définissant, elle, par la vitesse et l'intensité de l'absorption corporelle à partir d'une galénique, d'un produit actif ou d'une fraction thérapeutique.

Les études de pharmacocinétiques destinées à établir une bioéquivalence sont basées sur :

  • la concentration sérique maximale (C max) ;

  • le temps nécessaire pour que C max soit atteinte (T max) ;

  • l'aire sous la courbe des concentrations sériques en fonction du temps.

L'intervalle de confiance toléré pour ces variables est de 80%-125% du princeps.


« Une véritable étude d'équivalence supposerait des dizaines de milliers de patients », souligne le Pr Juillière.

 
Une véritable étude d'équivalence supposerait des dizaines de milliers de patients - Pr Juillière
 

En fait de quoi, les données dont on dispose sur l'équivalence des génériques et des princeps dans le domaine cardiovasculaire, proviennent essentiellement d'une méta-analyse de 2008 [2], portant sur 30 études et un total de 837 patients (bêta-bloquants : 6 études, 135 patients - diurétiques : 10 études, 135 patients - inhibiteurs calciques : 4 études, 242 patients - antiplaquettaires : 2 études, 50 patients - IEC : 1 étude, 23 patients - statines : 2 études, 71 patients - bêta-bloquants : 1 étude, 43 patients - warfarine : 4 études, 138 patients).

Est-ce suffisant ? Le Pr Juillière rappelle qu'en 2007, des déséquilibres avaient été constatés chez des sujets épileptiques traités par génériques. L'enquête n'avait pu conclure à l'existence d'un lien entre génériques et récidives épileptiques. Pour autant, en 2008, l'Afssaps recommandait aux « professionnels de santé », une « information approfondie du patient traité avant la prescription d'un générique de médicament antiépileptique », et soulignait « la nécessité de s'assurer que cette prescription ne provoque pas chez lui d'anxiété particulière ».

Sûrs ?

Les génériques sont-ils au moins sûrs ?

Pour nombre d'entre eux, « ils sont fabriqués en Chine, il ne faut pas se faire d'illusion », résume le Pr Juillière. « Non, ils ne sont pas sûrs. A mon sens, ils sont même problématiques ».

On note au passage que le pays de fabrication n'est pas indiqué sur une boite de médicament, alors qu'il l'est sur tout produit de consommation courante.

 
[La faiblesse de la pharmacovigilance] est un peu de notre faute. Quand on constate un effet secondaire, on se borne à incriminer le générique, et à changer de médicament - Pr Juillière
 

A cela s'ajoute une pharmacovigilance insuffisante. Mais « ça, c'est un peu de notre faute », reconnait le Pr Juillière. « Quand on constate un effet secondaire, on se borne à incriminer le générique, et à changer de médicament ».

Plus économiques ?

L'argument économique, enfin. Il est évidemment la raison d'être des génériques. Mais là encore, les choses mériteraient d'être évaluées.

Officiellement, l'utilisation des génériques permet d'économiser 1,4 milliard d'euros. Plus exactement, « on évite de rembourser 1,4 milliards d'euros », précise le Pr Juillière. Mais il n'est pas certain que l'on économise cette somme, en tenant compte des frais induits » par les effets secondaires (intolérance à un excipient), les erreurs de prise (prise du générique et du princeps par les patients âgés), et finalement, une efficacité dont l'équivalence n'est pas démontrée en terme d'hospitalisation et de morbi-mortalité.

Par ailleurs, si la stratégie du générique vise effectivement l'efficacité économique maximale, le système actuel comporte un manque à gagner. Le Pr Juillière rappelle en effet qu'un plafond est fixé au prix d'un médicament génériqué, et que le pharmacien doit vendre au patient un produit inférieur au prix plafond, mais pas nécessairement le moins cher.

Ainsi, si un princeps vaut 10 euros, que le génériquage s'accompagne d'un plafonnement à 1 euro, que tel ou tel générique se vend 0,80 euro, et que le fabricant du princeps descend son prix à 0,50 euro, le pharmacien a toute latitude pour vendre le générique à 0,80 euro, et non le princeps. Comprenne qui pourra…

Les médecins n'ont pas le monopole des liens d'intérêt

Dernier aspect, l'évaluation des discours, volontiers contradictoires, tenus sur les génériques. « Si je critique les génériques en présence d'un journaliste, celui-ci m'accuse immédiatement d'être acheté par l'industrie », se plaint le Pr Juillière (*).

 
L'Ordre des pharmaciens et le syndicat des génériqueurs ont aussi leurs conflits d'intérêt. [Toutefois] ils sont plus proches du pouvoir politique - Pr Juillière
 

Et de rappeler qu'en toute hypothèse sur la façon dont chaque médecin gère ses conflits d'intérêt, « l'ordre des pharmaciens et le syndicat des génériqueurs ont aussi leurs conflits d'intérêt ». Toutefois, « ils sont plus proches du pouvoir politique ».

(*) NDLR : pas tous les journalistes … ; c'est un milieu aussi divers que celui des médecins.

Tout savoir sur la mention non substituable

La mention « non substituable » doit être :

  • manuscrite (y compris sur les ordonnances informatisées) ;

  • portée en toutes lettres et sur chaque ligne de prescription ;

  • portée avant la prescription, et non après.

Le Pr Juillière précise qu'en pratique, « si on met « non substituable » devant tous les médicaments, on finit par avoir un contrôle de la sécurité sociale ». Difficile de recourir systématiquement à ce joker, donc.

A défaut du princeps, on pourrait supposer que le prescripteur puisse encore choisir un « bon » générique. Mais c'est raté : le prescripteur n'a d'alternative qu'entre princeps et générique, n'importe lequel.

« Le pharmacien peut substituer les génériques », rappelle le Pr Juillière. Et d'ailleurs, « il ne les a pas tous en stock ».

Une possibilité consisterait à mentionner, en bas de l'ordonnance : « en cas de substitution, je demande le même principe actif, le même excipient, et la même galénique » - mention qui, elle, peut être imprimée sur une ordonnance informatisée, précise le Pr Juillière. On n'a toutefois aucune idée de l'efficacité du procédé.

Enfin, là encore sans la moindre garantie d'efficacité, et pour illustrer combien une réglementation lourde et complexe comme celle des génériques peut susciter de créativité en matière de contournement, le Pr Juillière s'est demandé ce qui se passerait si le patient envoyait un proche chercher ses médicaments chez le pharmacien - puisqu'en principe, le pharmacien n'a pas le droit de substituer sans expliquer au patient…


Le Pr Yves Juillière a déclaré avoir actuellement, ou avoir eu ces deux dernières années, une affiliation ou des liens financiers avec :
- Astra Zeneca pour l'ensemble du programme I-CARE, et Bayer et Servier pour la participation à des boards concernant l'éducation thérapeutique et l'insuffisance cardiaque.
- Abbott Vascular, MSD-Schering-Plough et Novartis pour la participation à des essais thérapeutiques en tant que coordinateur national et/ou orateur à des réunions scientifiques.

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