Los Angeles, Californie - En matière d'insuffisance cardiaque aiguë, aucun nouveau traitement n'a réussi à apporter une amélioration substantielle ces dernières années. Les résultats de l'essai de phase 3, RELAX-HF avec la relaxine pourraient changer la donne car ils montrent un bénéfice significatif de ce peptide vasoactif sur la dyspnée et autres symptômes congestifs ainsi qu'un effet inattendu sur la mortalité à 6 mois, qu'il reste à confirmer.
Cette étude a été présentée par le Pr John Teerlink (San Francisco, Californie) en Late-Breaking au congrès annuel 2012 de l'AHA[1]. Ils sont publiés simultanément dans le Lancet [2].
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La serelaxin a déjà fait l'objet d'un essai de phase 2, Pre-RELAX, dans cette même population de cardiaques en décompensation aiguë qui laissait entrevoir un effet bénéfique sur la dyspnée et l'évolution des malades.
Un essai sur un millier d'insuffisants cardiaques en décompensation aiguë
RELAX-HF est un essai d'efficacité et de sécurité qui porte sur 1161 patients, âgés en moyenne de 71 ans, admis en décompensation aiguë (placebo = 580, serelaxin = 581). La majorité était en classe NYHA III avant la décompensation.
Ces derniers ont été randomisés, dans les 16 heures maximum suivant leur admission, entre un groupe traité de façon conventionnelle et un groupe recevant en plus du traitement usuel, une perfusion de serelaxin 30 µg/kg/j (jusqu'à 48h).
Tous devaient présenter des symptômes d'IC aiguë : dyspnée de repos ou au moindre effort, œdème pulmonaire à la radiographie de thorax, BNP> 350 pg/ml, NT proBNP > 1400 pg/ml et avoir reçu plus de 40 mg iv de furosémide (ou équivalent).
Pour être inclus, ils devaient avoir une PAS > 125 mmHg, ne pas recevoir d'autres traitements iv (inotrope, vasodilatateurs), d'assistance respiratoire/rénale, ni avoir un antécédent récent de SCA/AVC.
Le critère primaire de jugement est l'amélioration de la dyspnée que les investigateurs ont évalué au moyen de :
l'amélioration d'une échelle d'évaluation analogique (EVA), cotée de 0 à 100 mm par le patient. Le critère porte sur la variation de l'aire sous la courbe des valeurs ;
l'amélioration modérée/marquée de la dyspnée sur l'échelle de Likert (7 points) à 6, 12 et 24h.
Les critères secondaires portent sur les décès cardiovasculaires ou les réhospitalisations pour insuffisance cardiaque/insuffisance rénale jusqu'à 60 jours, la survie jusqu'à 60 jours.
En termes de sécurité, l'essai a monitoré les signes vitaux, la biologie et la mortalité de toute cause.
Impact sur les symptômes
L'amélioration de la dyspnée sous perfusion de serelaxin est obtenue de manière significative pour le premier critère de jugement « aire sous la courbe) de l'EVA (+ 19,4% vs placebo) et les scores de Likert aux différents temps de mesure vont dans le bons sens pour la serelaxin mais sans atteindre la significativité (p=0,7).
« L'amélioration des symptômes a été obtenu alors que, de façon concomitante, les patients du groupe serelaxin ont, de manière significative, moins nécessité de diurétiques et sont moins nombreux à avoir présenté une aggravation de l'insuffisance cardiaque » a précisé le Dr Terlink.
Les marqueurs biologiques (NT-proBNP, créatinine, troponine T, ALT) ont aussi tous évolué favorablement et de manière significative dans le groupe serelaxin, comparativement au placebo.
En revanche, le critère secondaire, décès cardiovasculaires (9,5% vs 6%) et réhospitalisations dans les 60 jours n'est pas satisfait, de même que la survie en dehors de l'hôpital à 60 jours.
Malgré la négativité du critère secondaire et notamment l'absence de réduction des réhospitalisations, il sort une différence significative sur la survie à 6 mois en faveur de la serelaxin : 55 évènements (9,5%) vs 35 évènements (6%), soit une réduction de 37% de mortalité (HR : 0,63 0,41-0,96, p=0,028).
En matière de sécurité, hormis quelques hypotensions, les effets indésirables sont comparables entre les deux groupes.
« On aimerait bien voir ces résultats répliqués » John Mc Murray
« On aimerait bien voir ces résultats répliqués » a commenté le Dr John McMurray (Glasgow, Ecosse). « Car si tel était le cas, ils représenteront une avancée majeure pour l'insuffisance cardiaque aiguë. Enfin quelque chose qui marche après tant d'échecs. »
Premières remarques du Dr McMurray : « Les patients ont été mieux sélectionnés que dans les autres études sur l'IC aiguë. Concernant le critère primaire de jugement, il est clair que la serelaxin améliore les symptômes et la congestion même si on peut s'interroger sur la signification, pour un clinicien, d'une amélioration d'une aire sous la courbe. Cependant, une seule étude, même dans un domaine où les traitements manquent cruellement, suffira-t-elle à faire mettre la serelexin sur le marché ? »
Mais surtout, le Dr McMurray s'est interrogé sur l'amélioration de la survie à 6 mois en l'absence d'impact sur les réhospitalisations. « Attention aux petits effectifs qui peuvent conduire à des résultats erronés » a-t-il souligné, en rappelant deux essais cliniques dont les résultats finaux étaient contraires aux premiers.
« N'empêche que c'est tout de même une excellente nouvelle pour l'IC aiguë » a-t-il conclu.
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Citer cet article: La serelaxin, relaxine recombinante, améliore les symptômes de l'IC aiguë - Medscape - 12 nov 2012.
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