Anticorps anti-PCSK9 : nouveau traitement de choc du LDL ?

Dr Catherine Desmoulins

4 novembre 2012

Los Angeles, Californie- Les anticorps (Ac) anti-PCSK9, nouvelle famille d'hypolipémiants destinée à potentialiser l'efficacité des statines, font une entrée en force au congrès de l'AHA 2012. Certes, il s'agit de résultats d'essais de phase 2 mais les 6 présentations - dont 3 en Late-breaking - dont ils font l'objet semblent indiquer que cette nouvelle classe thérapeutique pourrait bien changer la donne pour les patients avec une maladie vasculaire avérée qui n'arrivent pas à atteindre une cible de LDL en dessous de 100 mg/dL.

Après Sanofi en mars à l'ACC 2012, c'est au tour des laboratoires Amgen (AMG 145) et Pfizer (RN316) de présenter les résultats de leur candidat anti-PSCK9 en Late-breaking (LBCT Lipides, lundi 5 novembre). Ces essais porteront sur des populations de patients avec hypercholestérolémie familiale et des patients ne pouvant pas être placés sous statines à dose efficace.

Hasard du calendrier ? A la veille de l'ouverture du congrès de l'AHA 2012, les résultats d'un autre essai de phase II avec les Ac anti-PCSK9 du laboratoire Sanofi-Regeneron sont publiés dans le New England Journal of Medicine.[1]

Mécanisme d'action

PCSK9  (serum proprotein convertase subtilisin/kexin 9) est une enzyme qui se lie au récepteur du cholestérol LDL et promeut sa dégradation. Cela a pour conséquence de ralentir l'élimination du cholestérol du flux sanguin et de limiter l'efficacité des statines. D'où l'idée de piéger l'enzyme avec un anticorps monoclonal humanisé.


PCKS9 combiné à 10 mg ou 80 mg d'atorvastatine

Dans cet essai multicentrique contrôlé mené aux Etats-Unis, les investigateurs ont comparé l'impact sur le LDL, d'une injection sous-cutanée de l'Ac anti-PCSK9 (SAR2365553), à la dose de 150 mg, tous les 15 jours, en complément de deux doses différentes d'atorvastatine (10 mg et 80mg/j). Un groupe contrôle était placé sous 80 mg/j d'atorvastatine et recevait une injection de placebo/15 jours.

Les patients étaient randomisés 1 :1 :1 après une période de 6 semaines durant laquelle ils étaient placés sous 10mg/j d'atorvastatine. Seuls ceux dont le LDL restait > 100 mg/mL ont été inclus. Tous étaient atteints d'une hypercholestérolémie primaire familiale.

A l'issue des 8 semaines de traitement, la réduction du LDL (% par rapport à la valeur initiale), critère primaire de jugement, est largement en faveur du traitement combiné statine + Ac anti-PCSK9. Tous les patients qui ont reçu l'Ac ont un LDL en dessous de 100 mg/mL versus 52% dans le groupe contrôle (atorvastatine 80 mg seule) et 90% versus 17% sont en dessous de 70 mg/mL.

Baisse comparée du LDL cholestérol dans les trois groupes de l'étude

Atorvastatine 80 mg + placebo
Atorva 10mg + SAR2365553
Atorva 80mg + SAR2365553
Réduction du LDL cholestérol
17,3%
66,2% (p<0,001)
73,2% (p<0,001)

En matière de sécurité, il n'est pas apparu de différence significative entre les groupes à l'exception d'un nombre plus important d'effets indésirables dans les deux groupes sous 80 mg d'atorvastatine. Mais, mettent en garde les auteurs, seules des études de plus grandes tailles permettront de valider la sécurité des injections de l'Ac SAR2365553.

Il est intéressant de constater que la baisse du LDL dans les groupes ayant reçu les injections d'Ac est presque aussi marquée avec la faible et la forte dose de statine. Ce qui fait suggérer aux auteurs l'existence d'une limite d'activation de l'activité du récepteur au LDL. De précédents travaux avaient déjà montré l'absence de synergie entre l'impact des anti-PCSK9 et la dose de statine. Cette efficacité avec la dose de 10 mg d'atorvastatine laisse aussi entrevoir la possibilité de mettre les patients intolérants à l'objectif lipidique.

Prochains résultats avec les Ac anti-PCSK9 dans quelques jours sur heartwire.

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