Origine virale du diabète de type 1 : de nouveaux arguments

Aude Lecrubier

Auteurs et déclarations

23 octobre 2012

Hypothèse de l'origine virale du diabète de type 1. Vers le développement d'un vaccin?

Des données récentes confirment les liens entre l'infection à certains virus coxsackie-B et la survenue d'un diabète 1. Le retour d'une hypothèse 30 ans après…
23 octobre 2012

Berlin, Allemagne - Lors d'une session présentée au congrès de l'EASD 2012, le Pr Heikki Hyöty (professeur de Biomedicine et de Virologie, Université de Tampere, Ecole de médecine, Tampere, Finlande) est revenu sur plusieurs publications récentes qui relancent l'hypothèse d'une origine virale du diabète de type 1 et celle d'une possible vaccination [1].

Les coxsackies suspectés de longue date


L'augmentation de l'incidence du diabète de type 1 au cours des dernières décennies indique que des facteurs environnementaux jouent un rôle important dans le développement de la maladie. A ce titre, l'infection virale pourrait expliquer l'augmentation de l'incidence du diabète de type 1, mais aussi la variation d'incidence entre les pays et la variation saisonnière. La survenue préférentielle des décompensations métaboliques inaugurales du diabète de type 1 à la fin de l'automne et au début de l'hiver, période propice aux infections virales, a été mise en évidence de longue date.

« Les virus comptent parmi les principaux suspects car ils sont plusieurs à pouvoir induire un diabète chez l'animal en détruisant les cellules bêta du pancréas. Aussi, certains entérovirus ont été associés au diabète de type 1 chez l'homme ; en particulier, le sous-groupe des entérovirus coxsackie-B (CVB) », a indiqué le Pr Hyöty.

Déjà, en 1969, Gamble et coll. ont montré pour la première fois que des anticorps anti-CVB étaient plus fréquemment retrouvés chez les diabétiques de type 1 que chez les sujets contrôles. Cette observation a ensuite été confirmée par plusieurs études séro-épidémiologiques.

Aussi, depuis les années 1980, quelques cas d'infections à entérovirus fatales avec diabète aigu ont été rapportés dans la littérature. Les nécropsies pancréatiques de ces patients ont mis en évidence des nécroses et la présence d'entérovirus de type coxsackie B4 dans les îlots pancréatiques mais pas au niveau du tissu pancréatique exocrine [2].

Entérovirus ?

Il existe plus de 100 différents sérotypes d'entérovirus. Ils infectent couramment les jeunes enfants et sont habituellement à l'origine d'infections bénignes voir asymptomatiques. Cependant, occasionnellement, le virus se propage au myocarde ou au système nerveux central et provoque des myocardites, des encéphalites ou des paralysies. Les plus connus des entérovirus sont les 3 types de poliovirus responsables de la poliomyélite.



Nouveaux arguments en faveur du rôle des entérovirus


L'association entre entérovirus et diabète de type 1 est confirmée par des travaux récents.

Une méta-analyse publiée dans le British Medical Journal l'année dernière a colligé les données de 26 études cas-contrôle et a montré qu'il existait une association significative entre l'infection par entérovirus détectée par des méthodes moléculaires et le diabète de type 1 : il y a 9,77 fois plus de sérologies positives au coxsackie chez les diabétiques de type 1 et 3,74 fois plus de sérologies positives dans le pré-diabète [3].

Au cours de la même session, le Pr Noel Morgan (Peninsula Medical School, Plymouth, Royaume-Uni) a présenté les résultats des travaux de son équipe.

Les scientifiques ont recherché la présence d'entérovirus dans des nécropsies pancréatiques d'enfants diabétiques de type 1 (âge moyen = 12 ans, temps moyen entre le diagnostic de DT1 et le décès = 8 mois) et dans des pancréas des enfants qui n'en étaient pas atteints.

Des protéines de virus ont été détectées dans près de 80% des cellules bêta restantes des échantillons de pancréas des diabétiques de type 1 (immunoréactivité pour la protéine vp1). En revanche, seulement 30% des cellules bêta des pancréas des enfants non diabétiques étaient infectées. Les protéines virales n'ont pas été détectées ailleurs que dans les îlots. En outre, il y avait une forte présomption de l'infection au niveau des îlots chez 44 des 72 enfants atteints de diabète de type 1 (61%) et une faible présomption d'infection chez 3 des 50 témoins appariés pour l'âge [4].

Des résultats similaires ont été observés dans une cohorte du Royaume-Uni.

Au vu de ces résultats, les chercheurs ont testé l'hypothèse selon laquelle l'infection entérovirale pourrait précipiter une auto-immunité contre les cellules bêta et induire un diabète de type 1. [Résultats sous presse].

Assez d'éléments pour développer un vaccin ?


« Des vaccins efficaces sont disponibles contre les poliovirus et cela a amené à se poser la question de savoir si des vaccins similaires pourraient être développés contre les entérovirus qui ont été associés au diabète de type 1. Il y a une forte demande pour ce type de vaccin puisqu'il n'existe aucun traitement préventif pour le diabète de type 1. En outre, le développement de ces vaccins est nécessaire pour prouver la relation causale entre les entérovirus et le diabète de type 1 », a commenté le Pr Hyöty.

Dans les années 1950, il a été mis en évidence qu'un sous type de virus entraînait des cas de poliomyélite mais que cette infection n'était associée qu'à 1 % des cas de la maladie du motoneurone de la moelle épinière. La raison était que beaucoup d'enfants avaient déjà contracté des virus non pathogènes qui immunisaient contre le sous-type de virus pathogène.

En partant de la même hypothèse, les chercheurs finlandais (Finnish Diabetes Prediction and Prevention trial, étude DIPP), ont recherché une origine virale au diabète de type 1 et tenté de voir si l'infection par d'autres sous-types viraux pouvait immuniser contre le virus pathogène et prévenir le diabète de type 1 [5].

En pratique, l'équipe a recherché la présence de 41 sérotypes d'entérovirus chez 183 enfants atteints d'un diabète de type 1 et chez 366 contrôles appariés pour l'âge, le lieu de naissance, le génotype HLA et le sexe.

Ils se sont rendus compte qu'il y avait près de deux fois plus de DT1 chez les enfants qui avaient une sérologie positive au sous-type 1 du virus coxsackie B (CBV1 RR=1,6, p=0,02). En revanche, les sérologies positives aux sous-types CBV3 ou à CBV6 étaient associées à trois fois moins de diabète de type 1 (respectivement : CBV3 RR=0,4 ; p=0,01 et CBV6 RR=0,6 ; p=0,04). Les jeunes qui sont infectés par ces sous-types protecteurs CBV3 et CBV6 seraient donc immunisés contre le sous-type agressif CBV1.

En parallèle, d'autres données ont montré que la présence d'anticorps anti CBV1 maternels dans le cordon ombilical était associée à un moindre risque de développer un diabète et que l'allaitement aurait un effet protecteur : les enfants peu ou pas allaités avaient un risque plus élevé de diabète de type 1 (p<0,001).

Si l'ensemble de ces travaux apportent de nouveaux éléments de preuve, la relation de causalité entre les entérovirus et le diabète de type 1 n'a toujours pas été démontrée et d'autres travaux sont nécessaires pour étudier les sérotypes diabétogènes dans différentes populations mais aussi les mécanismes impliqués.

Plusieurs projets de recherche sont en cours et l'industrie pharmaceutique est intéressée par le développement d'un vaccin.

« Le vaccin développé sera probablement un vaccin inactivé, multivalent, qui inclura des antigènes du CBV1 et du CBV4. Mais, l'interaction entre ces sérotypes est difficile à prédire. Aussi, le phénomène de protection croisée avec d'autres sérotypes viraux devra être pris en compte. Selon nos calculs, nous estimons que moins de 5% des enfants infectés développeront une auto-immunité contre leurs cellules bêta-pancréatiques. Et, globalement, nous avons calculé que le vaccin pourrait diminuer le nombre de cas de diabète de type 1 de moitié », a indiqué l'orateur.

Les prochaines années montreront si ces efforts ont mené à une percée médicale et si le développement d'un vaccin efficace et bien toléré est possible. « Mais, même dans le meilleur scénario, cela prendra des années », a conclu le Pr Hyöty.

Un modèle superposable à d'autres populations ?

Le risque associé au CBV1 est-il observé dans d'autres populations où l'incidence du diabète de type 1 est moindre ? En effet, il faut noter que l'étude DIPP a été menée en Finlande où l'incidence du diabète 1 est particulièrement élevée (plus de 40 cas/100 000/an versus contre 7,8 cas/100 000/an en France).

L'étude internationale VirDiab semble l'indiquer [6]. A partir des échantillons de pancréas congelés de 227 patients nouvellement diagnostiqués avec un diabète de type 1 et de 227 contrôles appariés pour l'âge, le sexe, le pays (Finlande, Suède, France, Royaume-Uni et Grèce), les chercheurs ont retrouvé l'association observée dans l'étude DIPP.

« Nous avons trouvé des résultats similaires. Le seul risque observé était associé au CBV1 (RR 1,9 , p=0,03), mais nous n'avons pas observé d'effet protecteur clair avec les deux autres sous-types viraux », a indiqué l'orateur.



Le Pr Noel Morgan n'a pas de liens d'intérêts en rapport avec le sujet.
Le Pr Heikki Hyöty détient des parts chez Vactech Oy, une société qui développe des vaccins et il est détenteur de brevets dans le développement de vaccins contre le DT1.
Le Pr Matthias von Herrath n'a pas de liens d'intéreêts avec le sujet mais travaille pour le laboratoire Novo Nordisk.

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