L'hypoglycémie sévère liée à un triplement de la mortalité à 5 ans

Aude Lecrubier

Auteurs et déclarations

18 octobre 2012

Le lien entre hypoglycémie sévère et surmortalité se confirme chez les diabétiques

Une étude parue dans Diabetes Care montre que les hypoglycémies sévères sont directement associées à une augmentation de la mortalité à 5 ans. Commentaires du Pr Bringer.
18 octobre 2012

Berlin, Allemagne -Une étude de cohorte publiée dans la revue Diabetes Care en septembre 2012 et présentée au congrès de l'EASD 2012, relance le débat sur le risque mortel des hypoglycémies sévères [1,2]. Mené par la Mayo Clinic, ce travail montre que les hypoglycémies sévères augmentent la mortalité à 5 ans, et ce indépendamment des comorbidités associées.

« Les hypoglycémies sont les effets secondaires les plus limitant des traitements du diabète. Pourtant, les algorithmes décisionnels des recommandations actuelles reposent presque exclusivement sur la prévention de l'hyperglycémie. Après avoir suivi nos patients 5 ans, nous avons pu démontrer, pour la première fois, une association significative entre les épisodes d'hypoglycémie sévère rapportés par les patients et une mortalité accrue », indiquent les auteurs, Rozalina McCoy RG et coll. (Mayo Clinic, Etats-Unis).

Dans l'étude nord-américaine, 1020 patients diabétiques suivis dans des centres spécialisés entre août 2005 et juillet 2006 ont été interrogés sur la fréquence et la nature des hypoglycémies dont ils étaient victimes. Parmi eux, seulement 7 ont été perdus de vue et exclus de l'analyse. L'hypoglycémie modérée était définie par la survenue de symptômes pouvant être pris en charge sans assistance et l'hypoglycémie sévère par la présence de symptômes nécessitant une aide extérieure.

Les données de mortalité et sur les comorbidités ont été obtenues à partir des dossiers électroniques des patients. Les associations ont été contrôlées pour l'âge, le sexe, le type et la durée du diabète, les comorbidités, le taux d'HbA1c et les hypoglycémies sévères.

Au total, 79% des participants avaient un diabète de type 2. Sur les 1013 patients enrôlés, 62% ont rapporté des hypoglycémies et 7,5% des hypoglycémies sévères. Le taux de mortalité toute cause était de 13,8 %. Après 5 ans, les patients qui ont rapporté des hypoglycémies sévères avaient une mortalité multipliée par 3,4 (IC 95% : 1,5-7,4 ; p=0,005) comparé à ceux qui n'avaient pas souffert d'hypoglycémie ou seulement d'hypoglycémies modérées.

Vers la démonstration d'un lien direct entre hypoglycémie sévère et mortalité ?


Cette augmentation de la mortalité d'un facteur 3,4 est proche de celles observées dans les essais Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) et Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation (ADVANCE) [3,4]. Dans les deux précédents essais, la mortalité était multipliée par 2,3 et 3,3, respectivement, chez les patients souffrant d'hypoglycémies sévères cliniquement vérifiées dans les bras recevant le traitement conventionnel.

Reste à savoir si les hypoglycémies sévères sont des causes directes de cette surmortalité ou si elles sont le reflet des comorbidités associées à la maladie.

Ni les essais ACCORD et ADVANCE, ni la nouvelle étude, n'ont pu montrer que les hypoglycémies sévères étaient la cause directe de la surmortalité. En revanche, alors que les deux premiers essais suggèrent que les hypoglycémies sévères sont des marqueurs indirects du risque de mortalité et qu'elles sont le reflet des comorbidités et des conséquences globales du diabète, la nouvelle étude n'a pas montré d'association entre l'hypoglycémie et les comorbidités.

« Alors que l'étude ADVANCE, même si elle comportait peu d'hypoglycémies sévères, semblait pointer du doigt les comorbidités, l'étude de la Mayo Clinic a montré qu'indépendamment des comorbidités, si une hypoglycémie sévère est signalée par une tierce personne, cette simple notification est associée, 5 ans après, à une mortalité multipliée par 3,5. C'est une pierre de plus apportée au fait que l'hypoglycémie sévère est liée à certains cas de morts prématurées », a commenté le Pr Bringer.

Pour leur part, les auteurs précisent que : « bien qu'aucune évaluation précise des causes de la mort n'ait été menée [dans l'étude], il apparaît que les causes de décès les plus fréquemment observées : les maladies cardiovasculaires, les infections, les maladies cérébrovasculaires et l'insuffisance rénale terminale pourraient avoir été exacerbées par l'hypoglycémie. Cependant, nous n'avons pas de preuves suggérant qu'un seul des décès n'ait été directement lié à une hypoglycémie sévère. »

Des effets rythmiques cardiaques sont suspectés


La question du mécanisme par lequel l'hypoglycémie sévère augmenterait le risque de décès prématuré reste débattue.

Si le cerveau semble hors de cause (même s'il existe des crises d'épilepsie graves au cours desquelles ont été observées des troubles du rythme), il semblerait que le cœur soit impliqué. Des troubles de la repolarisation avec l'allongement de l'espace QT ont été observés dans les hypoglycémies sévères et notamment chez les personnes qui sont souvent sujettes aux hypoglycémies.

« Aussi, un élément intéressant a été pointé ces derniers temps : il s'agit de la baisse de la sensibilité des barorécepteurs chez les personnes qui font des hypoglycémies multiples. La perte de sensibilité de ces barorécepteurs ouvre la voie aux troubles du rythme ventriculaires », explique le Pr Bringer.

En parallèle, l'hypothèse d'une décharge adrénergique particulièrement importante qui déclencherait un réflexe sympathique surrénalien et général qui soit à l'origine de tachyarythmie ventriculaire reste d'actualité.

Enfin, l'ischémie myocardique peut être aggravée en situation hypoglycémique.

« Le diminution du débit sanguin coronarien et de la perfusion myocardique pendant une hypoglycémie peut provoquer une ischémie myocardique et un infarctus et exacerber une insuffisance cardiaque », a indiqué le Pr Brian M Frier (Université d' Edinburgh, Royaume-Uni) pendant le congrès.

En pratique : rechercher les hypoglycémies sévères et adapter le traitement


« La conclusion est que nous devons tenir compte des résultats de cette étude et repérer au cours de l'interrogatoire ce qui indique une hypoglycémie sévère, c'est-à-dire l'intervention d'une tierce personne ou une perte de connaissance. Il faut aussi faire attention aux patients qui ont de multiples traitements cumulés et en particulier ceux qui ne sont pas bien équilibrés et qui ont une certaine variabilité du comportement », note le Pr Bringer ;

En cas de doute sur une hypoglycémie nocturne sévère ou pour repérer une tendance, le diabétologue français conseille de faire un enregistrement glycémique continu en ambulatoire avec holter.

Si l'hypoglycémie sévère est avérée, il faut privilégier des traitements moins agressifs et éviter les associations de multiples hypoglycémiants. Il est également préférable, autant que possible, de privilégier les insulines à moindre risque d'hypoglycémie comme la glargine et le dégludec.

Enfin, ces personnes à risque doivent bénéficier d'une éducation particulièrement intensive avec une attention particulière sur la nuit, d'autant plus s'ils vivent seuls.

Le Pr Bringer rappelle que dans le diabète de type 1, «  la mortalité est 5,6 fois plus élevée avant 40 ans chez les personnes vivants seules. Et c'est probablement aussi le cas dans le diabète de type 2, même si ce n'est pas démontré »

Attention, les hypoglycémies ne sont pas l'apanage des diabétiques de type 1.

Différences avec ACCORD et ADVANCE en termes de mortalité et d'hypoglycémies

Les taux d'hypoglycémies sévères et de mortalité toutes causes étaient supérieurs dans cette étude par rapport aux essais Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) et Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation (ADVANCE) : mortalité toutes causes :13,8% vs 3,6% et 9,6% et hypoglycémies sévères : 7,5% vs 5,1% et 1,5%. Des différences qui s'expliquent par la sélection des patients dans ACCORD et ADVANCE et par l'attention particulière et les soins dont ont bénéficié les participants de ces essais, qui ont pu faire chuter le taux de mortalité.

Selon les auteurs : « dans l'essai ACCORD, les patients qui avaient eu des antécédents d'hypoglycémie sévère dans les trois mois ou fait des convulsions/coma hypoglycémiques dans les 12 mois et les patients âgés étaient exclus de l'étude. »



Le Pr Jacques Bringer a des liens d'intérêts avec BMS, Johnson&Johnson, Eli-Lilly, MSD, Novartis, Novo Nordisk et Sanofi.

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