L'association dabrafénib-tramétinib améliore le pronostic des mélanomes

Dr Isabelle Catala

Auteurs et déclarations

1er octobre 2012

L'association dabrafénib-tramétinib améliore le pronostic du mélanome métastatique

L'association d'inhibiteurs de kinase, dabrafénib-tramétinib, permet d'augmenter de 80 % la survie sans progression de mélanomes graves.
1 octobre 2012

Vienne, Autriche —L'utilisation combinée à dose pleine d'un inhibiteur sélectif de BRAF (dabrafénib) et d'un inhibiteur sélectif de MAPK kinase (MEK) (tramétinib) permet de prolonger la survie sans progression (9,4 mois contre 5,8 mois) de patients atteints de mélanomes métastasiques et porteurs d'une mutation BRAFV600E/K, liée à une réactivation de la voie MAPK kinase dans les suites d'un traitement par un inhibiteur spécifique.

C'est le résultat d'une étude très attendue qui a été présentée simultanément au congrès de l'ESMO 2012 et publiée dans le NEJM. [1]

« La présentation des résultats préliminaires au congrès de l'ASCO 2012 laissait en effet envisager un tel effet mais ce qui est surprenant c'est que l'utilisation à pleine dose de ces deux produits s'est révélée moins toxique que celle du dabrafénib en monothérapie à dose pleine. Quand on sait que 50 % environ des patients atteints de mélanomes sont porteurs d'une mutation BRAF et qu'il s'agit généralement des patients les plus jeunes, on peut imaginer que ce traitement combiné va gagner une place de choix très rapidement », a expliqué en conférence de presse le Dr Georgina Long (Sidney, Australie).

Déjouer les résistances


L'arrivée sur le marché des inhibiteurs sélectifs de MAPK kinase dans le domaine du mélanome a été une avancée majeure de l'année 2011.

Mais, comme c'est le cas très souvent avec les médicaments qui agissent sur la voie de signalisation Ras-Raf-MEK-ERK (dite des MAP kinases) un échappement thérapeutique par mutation de l'un des gènes activateurs (EGRF, KRAS ou BRAF) survient généralement dans les 5 à 7 mois suivant la mise en place du traitement le rendant moins voire inefficace. D'où l'idée, dans le cas du mélanome où surviennent des mutations sur BRAF, d'adjoindre au traitement un inhibiteur spécifique de BRAF.

Comparer monothérapie et deux dosages de bithérapies


C'est ce qu'a proposé l'équipe du Dr Keith Flaherty (Tampa, Etats-Unis) dans une étude qui permettait en outre d'analyser la sécurité d'utilisation des deux molécules individuellement et de façon combinée.

Un total de 162 patients atteints de mélanome métastatique et porteurs d'une mutation BRAF V600E/K qui n'avaient jamais reçu de traitement inhibiteur de RAF ou de MEK, a été inclus. Cinquante-quatre d'entre eux ont reçu une monothérapie constituée de dabrafénib oral à dose pleine (150 mg deux fois par jour). Les 108 autres patients ont reçu un traitement combiné dabrafénib (150 mg)-tramétinib (1 ou 2 mg). L'objectif principal de cette étude était triple : incidence de la survenue de carcinomes squamo-cellulaires, survie sans progression et réponse au traitement. Les objectifs secondaires étaient la survie globale et l'activité pharmacocinétique.

Baisse de 80 % de la progression ou des décès


La médiane de survie sans progression s'est établie à 9,4 mois et à 9,2 mois dans le groupe 150/2 fs par jour et dans le groupe 150/1 fs par jour, respectivement, contre 5,8 mois dans le groupe monothérapie (correspondant à une baisse de 79 % du risque de progression ou de décès).

Au total, aucune progression de la maladie n'a été notée chez 41 % des patients traités par l'association 150/2, alors que cette incidence n'était que de 8 % dans le groupe monothérapie. Le taux de réponse partielle ou complète était lui de 76 % dans le groupe 150/2 contre 54 % en cas de monothérapie.

Moins d'effets indésirables cutanés


La combinaison 150 mg de dabrafénib et 2 mg de tramétinib a été celle pour laquelle l'incidence des effets indésirables cutanés était la moins élevée : 7 % de carcinomes squamo-cellulaires contre 19 % en cas de monothérapie.

« La survenue de carcinomes squamo-cellulaires est en effet liée à une activation paradoxale de BRAF, le traitement combiné qui bloque la voie des MAP kinases en plusieurs points permet d'éviter cet effet indésirable. Néanmoins, l'association des deux médicaments était plus souvent associée à de la fièvre que la monothérapie (71 contre 26 %), et l'incidence des effets gastro-intestinaux était elle aussi majorée », continue le Dr Lung.

La combinaison TKI-TKI


A l'occasion d'une conférence de presse de l'ESMO, les Prs René Gonzales (Aurora, Etats-Unis) et Roberto Labianca (Bergame, Italie) ont insisté sur l'intérêt des combinaisons d'inhibiteurs kinases-kinases (TKI-TKI) qui permettent de déjouer les mécanismes de résistance des cellules tumorales.

Cette approche est actuellement développée dans plusieurs études de phase I et II et notamment dans le mélanome avec une association vémurafénib-GDC-0973 dont les résultats prometteurs de phase IB ont été présentés par le Pr Gonzales à l'ESMO 2012.

L'étude a été financée par les laboratoires GlaxoSmithKline.

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