ARISTOTLE : supériorité de l'apixaban chez les insuffisants rénaux en FA

Aude Lecrubier

10 septembre 2012

Munich, Allemagne - Les résultats d'une sous-étude pré-spécifiée d'ARISTOTLE (Apixaban for Reduction In STroke and Other ThromboemboLic Events in atrial fibrillation) ont été présentés à l'ESC 2012 par l'auteur principal de l'étude, le Dr Stefan H Höhnloser (Université JW Goethe, Frankfort, Allemagne) [1]. Ils sont publiés en parallèle dans le numéro du 29 août de l'European Heart Journal [2].

Dr Stefan H Höhnloser

Ils montrent que l'apixaban (Eliquis®, Bristol-Myers-Squibb/Pfizer), nouvel anti-Xa oral, prévient les AVC ou les embolies systémiques chez les patients en fibrillation atriale (FA) plus efficacement que la warfarine, quelle que soit la fonction rénale. De plus, chez ces patients en insuffisance rénale, les saignements sévères sont moins fréquents avec l'apixaban qu'avec la warfarine et cette différence est d'autant plus marquée que les patients ont une fonction rénale détériorée.

 
Cette nouvelle sous-étude d'ARISTOTLE fournit des preuves solides de la supériorité de l'apixaban chez les patients qui souffrent de FA et d'insuffisance rénale - Jan Steffel (Zurich, Suisse) - Gerhard Hindricks (Leipzig, Allemagne)
 

« Cette nouvelle sous-étude d'ARISTOTLE fournit des preuves solides de la supériorité de l'apixaban chez les patients qui souffrent de FA et d'insuffisance rénale », estiment les Drs Jan Steffel (Hôpital universitaire de Zurich, Suisse) et Gerhard Hindricks (Centre universitaire du cœur de Leipzig, Allemagne) dans un éditorial accompagnant l'article [3].

La plus grande étude d'anticoagulation chez des insuffisants rénaux en FA

L'insuffisance rénale chronique affecte jusqu'à 10% des adultes, en particulier les personnes âgées, et elle est associée à un fort risque de maladies cardiovasculaires, y compris de FA.

Bien que les patients insuffisants rénaux soient à haut risque d'événements thromboemboliques associés à une FA, nombre de ces patients ne reçoivent pas d'anticoagulants par peur des saignements induits par la warfarine.

Dans la nouvelle sous-analyse, les auteurs ont comparé l'efficacité et la tolérance de la warfarine et de l'apixaban en fonction de la fonction rénale. La clairance de la créatinine a été calculée selon les formules de Cockroft & Gault et l'équation du CKD-EPI, mais aussi par la mesure à l'entrée dans l'étude de la cystatine C, marqueur du taux de filtration glomérulaire.

Au total, 7518 patients (42%) n'étaient pas en insuffisance rénale (débit de filtration glomérulaire (DFG) >80 mL/min), 7587 patients (42%) avaient un DFG entre 50 et 80 mL/min et 3017 (15%) avaient un DFG = 50 mL/min.

Cette analyse est la plus grande, à ce jour, à avoir étudié les effets de différents anticoagulants chez des patients insuffisants rénaux en FA.

ARISTOTLE : l'étude princeps

L'essai international, multicentrique, randomisé et réalisé en double aveugle, ARISTOTLE, a comparé l'apixaban à la warfarine en prévention des AVC et des embolies systémiques chez des patients en FA, présentant un facteur de risque additionnel aux AVC.

L'apixaban a été évalué par rapport à des doses de warfarine ajustées sur un INR de 2-3, chez 18 201 patients présentant à la fois une FA et au moins un facteur de risque additionnel d'AVC (âge > 75 ans, antécédent d'AVC, d'AIT ou d'embolisme systémique, IC symptomatique dans les 3 mois précédents, FEVG < 40%, diabète, HTA traitée). Dans l'effectif recruté, le score CHADS2 moyen était de 2,1.

La dose d'apixaban habituelle était de 2 x 5 mg/j. Une dose réduite, de 2 x 2,5 mg/j a été utilisée chez les patients (4,7%) présentant au moins deux des critères suivants : âge > 80 ans, poids < 60 kg, créatinine sérique > 1,5 mg/dL. Les patients présentant une insuffisance rénale sévère étaient, eux, exclus de l'étude.

Dans l'essai ARISTOTLE, les patients qui ont reçu de l'apixaban ont eu une baisse de 21% du risque d'AVC, de 11% de la mortalité toutes causes et de 31% des saignements majeurs comparé à ceux qui avaient reçu de la warfarine.

Du fait de la faible excrétion rénale de l'apixaban, environ 25% de la clairance totale, le protocole de l'étude a prédéfini une évaluation de l'efficacité et de la tolérance de l'apixaban chez les patients à différents stades d'insuffisance rénale.

Pourtant, l'apixaban n'a toujours pas d'AMM en prévention de l'AVC dans la FA, aux Etats-Unis comme en Europe.


Plus d'événements et de saignements chez les insuffisants rénaux

De façon non surprenante, les taux d'événements cardiovasculaires et de saignements étaient plus élevés chez les patients atteints d'une insuffisance rénale (DFG = 50 mL/min) avec un triplement de la mortalité toutes causes confondues.

ARISTOTLE : Taux d'événements cardiovasculaires et de saignements en fonction de l'insuffisance rénale


Evénement
DFG > 80 mL/min
50 < DFG < 80 mL/min
DFG = 50 mL/min
AVC
1,05%
1,46%
2,39%
AVC ischémique
0,76%
-
1,7%
Mortalité toute cause
2,52%
-
7,71%
Saignements majeurs
1,65%
-
4,8%

Plus d'efficacité et moins de saignements majeurs avec l'apixaban

Les données montrent que l'apixaban prévient plus efficacement les AVC et les embolies systémiques (critère primaire de jugement) que la warfarine quel que soit le degré d'insuffisance rénale.

En outre, moins de saignements majeurs ont été observés avec l'apixaban qu'avec la warfarine quel que soit le degré d'insuffisance rénale. La différence la plus importante a été constatée chez les participants les plus atteints (DFG = 50 mL/min) (RR=0,5 ; IC 95% : 0,38 à 0,66, p interaction = 0,005).

Afin de déterminer si la baisse des saignements chez les patients insuffisants rénaux était due à une utilisation plus fréquente des plus faibles doses d'apixaban (2,5 mg deux fois par jour), les chercheurs ont mené deux analyses de sensibilité : la première a été ajustés pour la dose, et la seconde a exclu les patients qui avaient reçu la faible dose.

 
ARISTOTLE met en évidence une option thérapeutique et des avantages sur la warfarine pour les patients avec une fonction rénale modérément altérée. C'est un groupe de patients pour lequel la prise en charge du risque d'AVC n'est pas optimale - Dr Keth AA Fox (Edinbourg, Grande-Bretagne)
 

Les deux analyses ont montré que l'interaction entre le traitement et la fonction rénale demeurait significative pour les saignements majeurs, bien qu'elle soit moins significative. La différence s'explique principalement par la perte de puissance du fait de l'exclusion d'une grande partie des patients avec une fonction rénale très détériorée.

Les auteurs ont précisé que leurs conclusions ne s'appliquaient pas nécessairement aux patients insuffisants rénaux sévères (DFG =30 mL/min) qui ne représentaient que 1,5% de la population de l'étude.

Dr Keth AA Fox

« ARISTOTLE met en évidence une option thérapeutique et des avantages sur la warfarine pour les patients avec une fonction rénale modérément altérée. C'est un groupe de patients pour lequel la prise en charge du risque d'AVC n'est pas optimale », a souligné le Dr Keth AA Fox
(Université d'Edinbourg, Ecosse) qui a discuté les résultats en séance plénière.

ARISTOTLE : Efficacité et tolérance de l'apixaban vs warfarine en fonction du DFG calculé par l'équation de Cockroft & Gault


DFG Cockroft & Gault (en mL/min)
Apixaban (%annuel,n)
Warfarine (%annuel,n)
RR (apixaban vs warfarine)
Critère primaire d'efficacité (AVC/Embolie systémique)
>80
De 50 à 80
= 50
0,99 (70)
1,24 (87)
2,11 (54)
1,12 (79)
1,69 (116)
2,67 (69)
0,88 (0,64-1,22)
0,74 (0,56-0,97)
0,79 (0,55-1,14)
Mortalité toute cause
>80
De 50 à 80
= 50
2,33 (169)
3,41 (244)
7,12 (188)
2,71 (195)
3,56 (251)
8,3 (221)
0,86 (0,7-1,06)
0,96 (0,81-1,14)
0,86 (0,7-1,05)
Saignements majeurs
>80
De 50 à 80
= 50
1,46 (96)
2,45 (157)
3,21 (73)
1,84 (119)
3,21 (199)
6,44 (142)
0,80 (0,61-1,04)
0,77 (0,62-0,94)
0,5 (0,38-0,66)

L'apixaban est-il désormais le traitement de choix pour les insuffisants rénaux en FA ?

Tous les patients insuffisants rénaux en FA devraient-ils recevoir de l'apixaban ? Comment l'apixaban se compare-t-il au rivaroxaban (Xarelto®, Bayer santé/Johnson & Johnson) et au dabigatran (Pradaxa®, Boehringer Ingelheim) ?

« Malheureusement, les comparaisons entre les essais avec les différents anticoagulants sont impossibles à faire étant donné, notamment, les différents protocoles, les différentes populations de patients et, en partie, les différentes définitions des saignements. Puisque les trois essais disponibles ont comparé les nouveaux anticoagulants à la warfarine, il serait intéressant de comparer des sous-catégories de patients appariés. Ces données, cependant, ne sont pas disponibles », répondent les éditorialistes.

Il n'en demeure pas moins que l'insuffisance rénale chronique est le « talon d'Achille » du dabigatran qui a une élimination rénale à 80%. Du fait de l'élimination principalement rénale du dabigatran, le risque de saignement peut être accru en cas d'altération de la fonction rénale…

« Donc, à la lumière des données disponibles, l'apixaban semble être préférable au dabigatran chez ces patients », commentent les éditorialistes.

Le rivaroxaban et l'apixaban ont une élimination rénale de respectivement 33% et 25 %.

« Les données de vastes registres et de l'utilisation dans le « monde réel » apporteront de nouveaux éléments pour nous guider. Pour l'instant, les données actuelles obtenues avec l'apixaban semblent certainement très prometteuses pour les patients atteints d'insuffisance rénale. Et c'est particulièrement vrai pour les patients atteints d'insuffisance rénale modérée », notent les experts.

Ils rappellent, toutefois, que même avec l'apixaban, « un suivi régulier de ces patients à haut risque, incluant une détection rapide de la détérioration de la fonction rénale et une adaptation du traitement est cruciale pour naviguer avec succès entre Charybde et Scylla ».

Le Dr Stefan H Höhnloser a été consultant, membre d'un comité ou intervenant pour les laboratoires Bayer Healthcare, Bristol-Myers Squibb, Boehringer Ingelheim, Boston Scientific, Cardiome, Forest RI, Johnson & Johnson, Medtronic, Pfizer, Portola, Sanofi, et St Jude Medical.
Les liens d'intérêts des autres auteurs sont consultables dans la publication.
Le Dr Jan Steffel a reçu des honoraires en tant que consultant ou intervenant de Bayer Healthcare.
Le Dr Gerhard Hindricks n'a pas rapporté de liens d'intérêts en rapport avec le sujet.
Le Dr Keth AA Fox a reçu des honoraires de Sanofi, Lilly, Bayer, Johnson & Johnson, d'AstraZeneca et de Boehringer Ingelheim.

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