Un HDL bas ne serait pas un facteur de risque d'IDM selon une étude de génétique

Muriel Gevrey

18 juin 2012

Philadelphie, Etats-Unis—Décidément la piste du HDL est semée d'embûches. Quelques jours après l'annonce de l'arrêt du développement de l'inhibiteur de CETP, le dalcetrapib (Roche), par manque d'efficacité, the Lancet a publié une étude de génétique montrant que l'augmentation « physiologique » de HDL ne réduit pas le risque d'infarctus du myocarde [1]. Selon les auteurs, la causalité du HDL ne tient plus. Pour autant l'hypothèse HDL n'est pas totalement enterrée puisque la fonctionnalité plus que la concentration plasmatique de HDL serait le vrai déterminant de l'effet vertueux du bon cholestérol. Heartwire a demandé au Pr Jean Ferrières (hôpital Rangueil, Toulouse) de commenter ces résultats.

Une analyse basée sur le polymorphisme de la lipase

Les très nombreux auteurs de ce travail ont fait une étude de randomisation mendélienne, une méthodologie compliquée utilisant un polymorphisme génétique (SNP ou single nucleotide polymorphism) du gène de la lipase en le testant sur 20 études. (20 913 infarctus et 95407 contrôles).

Dans un deuxième temps, un score génétique se basant sur 14 SNP tous associés à l'augmentation isolée du HDL sans modification des autres paramètres lipidiques a été éprouvé sur 12482 infarctus et 40350 contrôles. Un autre score de 13 SNP en rapport avec le LDL a servi de comparateur. Comme l'indiquent les éditorialistes [2], la randomisation mendélienne permet de faire la part des choses entre les facteurs endogènes et exogènes dans la survenue d'une pathologie, l'allocation du génotype lors de la gamétogenèse ressemble à l'allocation aléatoire dans un essai clinique.

Les porteurs de l'allèle de la lipase ont effectivement un taux de HDL plus élevé (+ 0,14 mmole/l) et cette différence est censée réduire le risque d'IDM de 13 %.

« Cependant, nous avons noté que l'allèle 386 Ser de la lipase n'était pas associé avec le risque d'infarctus du myocarde. A partir des études épidémiologiques, une augmentation d'une déviation-standard (DS) de HDL était associée à une réduction du risque d'infarctus (OR= 0,62). Cependant, une augmentation d'une DS de HDL cholestérol due au score génétique n'était pas associée au risque d'IDM (OR =0,99) » constate l'équipe dont le premier signataire est Benjamin F. Voight (Université de Philadelphie, Etats-Unis).

Pour le Pr Ferrières « le HDL apprécié est très dépendant des conditions d'analyse et de conservation de l'ADN. D'où la variabilité des concentrations plasmatiques chez un individu et la possibilité de dégradation des prélèvements au cours du temps. Ensuite, la définition des évènements n'était pas très claire, dans les anciennes études en tout cas moins que dans les études récentes avec la troponine. »

Le LDL confirme sa valeur pronostique

En revanche, le score génétique associé au LDL tient ses promesses avec un doublement du risque lors d'une augmentation d'une DS, ce qui est conforme aux résultats des études observationnelles avec le LDL.

Estimation de l'association de l'augmentation de HDL et risque d'IDM en utilisant le polymorphisme de la lipase

OR étude observationnelle (pour une augmentation de HDL de 1 mg/dl)
P value
OR génétique (pour une augmentation de HDL de 1 mg/dl)
P value
Etude ARIC
0,97
TS
0,96
0,44
Copenhague city heart sudy
0,98
1,09
0,21
Etude de Malmö
0,97
TS
0,82
0,06
Etude de Framingham
0,96
TS
1,17
0,06
Health professionals follow-up study
ND
ND
1,84
0,16
Danish diet study
ND
ND
1,05
0,71
Méta analyses de cohorte pour chaque augmentation de 0,039 mmole (1mg/dl)
0,98
TS
1,02
0,64
Méta analyses de cohorte pour chaque augmentation de 0,39 mmoles (15 mg/dl)
0,70
TS
1,28
0,64

TS : très significatif

ND : non déterminé

Estimation de l'association LDL ou HDL en utilisant de variants génétiques multiples

Paramètre
OR pour une augmentation d'une DS dans les études observationnelles
OR pour une augmentation d'une DS calculé par le score génétique
LDL cholestérol
1,54 (1,45-1,63)
2,13 (1,69-2,69), TS

HDL cholestérol
0,62 (0,58-0,66)
0,93 (0,68-1,26), p = 0,63

D'ailleurs, des études de randomisation mendélienne publiées ont rejoint les conclusions d'études d'intervention en concluant que le LDL est relié de manière causale au risque d'IDM.

« Si un biomarqueur plasmatique est directement impliqué dans un processus pathologique sous-jacent, une variation innée génétiquement de ce biomarqueur doit faire varier le risque de la maladie dans le sens et avec l'amplitude de la différence de la concentration plasmatique » écrivent les auteurs.

Commentant leurs résultats, ils indiquent qu'il est possible que l'inhibition de la lipase endothéliale ne soit pas efficace, les études expérimentales à ce sujet s'avèrent discordantes. Ensuite, ils soulignent que le HDL ne peut plus être considéré comme un marqueur intermédiaire du risque d'IDM dans les études d'intervention. Ils prennent pour exemple le traitement hormonal de la ménopause qui, malgré l'élévation du HDL induite, ne réduit pas le risque d'IDM. De même, dans la récente étude AIM-HIGH, la niacine faisait augmenter le HDL mais sans réduire le nombre d'évènements cardiovasculaires.

 
On ne sait pas ce que fait la lipase endothéliale sur le risque, il y a peu d'études … Le rôle du HDL est plus difficile à cerner que le LDL car il est impacté par de nombreux paramètres - Pr J Ferrières (CHU Toulouse)
 

« Théoriquement, la randomisation mendélienne est pertinente car le gène ne change pas, mais le HDL, lui, est sujet à variation en fonction de la prise d'alcool ou de l'activité physique. On ne sait pas ce que fait la lipase endothéliale sur le risque, il y a peu d'études » commente le Pr Ferrières. « Malgré cela, son polymorphisme augmente le HDL mais très faiblement (0,14 mmol/l), on voit donc que la mutation sur la lipase endothéliale assure une augmentation du HDL-c mais il n'y a pas d'impact sur le risque donc il y a quelque chose qui ne va pas. Le rôle du HDL est plus difficile à cerner que le LDL car il est impacté par de nombreux paramètres comme le diabète, l'obésité, l'alcool, le tabac ou l'exercice physique. Il y a donc la part d'environnement mais il faudrait pouvoir analyser sa capacité de transport retour puisque la seule voie d'élimination du cholestérol est la bile. D'autre part, les variations sont anecdotiques dans le tableau. Il est certain que le dogme du HDL est écorné, c'est inquiétant mais ça ne doit pas changer nos pratiques sur le plan individuel ».

Quid de l'impact réel des mutations du CETP ?

En ce qui concerne le CETP (cholesterol ester transfer protein), la variation génétique commune réduit le risque d'IDM de 4 % mais ce variant joue à la fois sur le HDL et le LDL comme les inhibiteurs pharmacologiques de CETP.

« Savoir si la protection apportée par le CETP est due au changement de HDL ou de LDL est difficile à distinguer » précisent les auteurs. Ensuite, il est possible que le seul taux plasmatique de HDL ne soit pas suffisant. Il faudra néanmoins vérifier que les biomarqueurs associés à la fonctionnalité du HDL sont bien associés de manière causale au risque d'IDM.

Ils concluent « les interventions (mode de vie ou interventions pharmacologiques) qui augmentent le HDL plasmatique ne peuvent pas être considérées ipso facto comme bénéfiques sur le risque d'IDM ».

 
Il est certain que le dogme du HDL est écorné, c'est inquiétant mais ça ne doit pas changer nos pratiques sur le plan individuel — Pr Ferrières.
 

« Il est certain que le dogme du HDL est écorné, c'est inquiétant mais ça ne doit pas changer nos pratiques sur le plan individuel «  conclut le Pr Ferrières.

L'étude a été financée par l'US National Institute of health, the Wellcome trust, l'Union européenne, la British heart foundation, et le ministère de l'éducation et de la recherché allemand.

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