POINT DE VUE

Que sait-on réellement des bénéfices du traitement du diabète de type 2 ?

Dr Catherine Cornu

Auteurs et déclarations

22 mai 2012

Où en sommes-nous avec les traitements du diabète ? Billet du Dr Catherine Cornu

L'imposant éventail thérapeutique dont on dispose pour contrôler la glycémie des diabétiques 2 devrait garantir une survie optimale sans événement. Ce n'est pas le cas. A-t-on confondu contrôle glycémique et amélioration de la santé des diabétiques 2 ?Billet du Dr Catherine Cornu
22 mai 2012

Où en sommes-nous avec les traitements du diabète ? Billet du Dr Catherine Cornu

C'est un paradoxe, nous n'avons jamais autant disposé de classes thérapeutiques différentes pour traiter le diabète de type 2 et jamais autant remis en cause le bénéfice clinique des traitements hypoglycémiants. D'où la question « A-t-on confondu contrôle glycémique et amélioration de la santé des diabétiques 2 ? ». L'avis du Dr Catherine Cornu, médecin pharmacologue et spécialiste en endocrinologie et maladies métaboliques aux Hospices Civils de Lyon.

Dr Catherine Cornu : Beaucoup de nouveaux traitements visant à maîtriser la glycémie des diabétiques de type 2 ont été mis sur le marché ces dernières années. Cet imposant éventail thérapeutique devrait théoriquement ouvrir des perspectives très intéressantes pour contrôler la glycémie, avec une meilleure maîtrise des inconvénients que sont les hypoglycémies et la prise de poids.

Surprise : les bénéfices obtenus en termes de survie du diabétique et de survie sans événement, ne sont pas à la hauteur ! A-t-on confondu contrôle glycémique et contrôle de la « maladie diabétique » ?

Des méta-analyses décevantes en termes de bénéfice clinique obtenu

Récemment, plusieurs méta-analyses ont fait le point des connaissances acquises sur les molécules les mieux connues. Conclusion : on ne sait toujours pas si les antidiabétiques oraux améliorent la santé des diabétiques (Boussageon PLOS Medicine 2012, BMJ 2011) ! Ainsi, nous n'avons pas de preuve que la metformine, disponible depuis de très nombreuses années, diminue (ou augmente ?) le risque de décès, d'événements cardiovasculaires majeurs, ou microvasculaires (rétinopathie, néphropathie). De même, le bénéfice clinique des stratégies de contrôle glycémique renforcées n'est pas clairement démontré.

La panoplie thérapeutique du diabète 2

Après la metformine qui réduit l'insulinorésistance, les sulfamides hypoglycémiants, les glinides, insulinosecréteurs et les inhibiteurs des alphaglucosidases, qui retardent l'absorption de glucose, sont venus s'ajouter : les insulines, les inhibiteurs des DPP-4, qui augmentent la sensibilité à l'insuline du foie et des muscles ; les analogues de GLP-1, insulinosécréteurs.

Autant de classes thérapeutiques qui devraient théoriquement permettre de prévenir les conséquences micro et macrovasculaires du diabète 2.


Hémoglobine glyquée, un mauvais critère de substitution ?

D'où vient le problème ? Depuis toujours, pour être mis sur le marché, les médicaments hypoglycémiants doivent démontrer qu'ils diminuent bien la glycémie (et l'HbA1c). Mais paradoxalement, les autorités - l'Agence Européenne du médicament notamment -, ne demandent pas aux industriels de faire la preuve d'un quelconque bénéfice sur la santé, comme cela a été le cas avec les statines pour la prévention des maladies cardiovasculaires, conduisant à des études comportant des milliers de patients, et s'étalant sur plusieurs années. Concernant le diabète : la FDA exige une démonstration que ces médicaments… n'augmentent pas le risque cardio vasculaire de plus de 80 % ! (Lehmann et Yudkin, BMJ 2010).

C'est ce que Yudkin, appelle l' « Idolatry of the surrogate » (Yudkin BMJ 2011), que l'on pourrait traduire par « Culte des critères de substitution » : c'est-à-dire que l'on imagine qu'un médicament efficace sur l'HbA1c apporte de facto un bénéfice aux patients, en termes de morbi-mortalité. Cela revient à imaginer que la maladie diabétique se réduit à un lien simple entre taux de glucose dans le sang et accidents cardiovasculaires ou rétiniens, c'est donc limiter l'objectif thérapeutique du traitement du diabète à une baisse de la glycémie ou de l'hémoglobine glyquée, c'est nier la complexité de la vie. Au final, c'est ignorer que certaines stratégies très efficaces sur l'HbA1c entraînent une surmortalité chez les patients (ACCORD N Engl J Med 2008, Nissen NEJM 2007).

Pourquoi avoir choisi l'HbA1c (ou l'hyperglycémie) ? Parce que c'est un critère intermédiaire, plus facile à mesurer et permettant des essais cliniques de taille et de durée limitées. Et pourtant, un critère intermédiaire n'est susceptible de « se substituer » aux études sur critères cliniques (infarctus, décès, amputation, atteinte rétinienne, insuffisance rénale),que si et seulement si, on peut démontrer :

  1. Qu'il existe une relation chiffrée entre HbA1c et événement clinique. Les études d'observation « suggèrent » que pour une augmentation de 1% de l'HbA1c le risque d'événement augmente de 10 à 30 % selon l'événement considéré;

  2. Que l'effet d'une baisse pharmacologique de l'HbA1c sur les événements peut être extrapolé à partir de l'effet sur l'HbA1c, par exemple : une baisse 1% de l'HbA1c entraîne une baisse de x % du risque cardiovasculaire, ou de rétinopathie, etc …

A ce jour, si la relation entre l'HbA1-c et le risque d'événement est connue, ce n'est pas le cas pour la relation entre baisse de l'hémoglobine glyquée et diminution des événements. Et pour cause ! Pour démontrer un bénéfice clinique tangible pour les patients, il faudrait faire des études beaucoup plus longues, avec un très grand nombre de patients, donc beaucoup plus coûteuses. Cette « économie » au moment de la constitution du dossier d'AMM conduit à une connaissance médiocre de l'efficacité clinique du médicament lors de sa mise sur le marché, et une connaissance bien plus mauvaise encore de la tolérance, car le nombre de patients est réduit et les effets indésirables rares ne peuvent être mis en évidence.

Il est par conséquent grand temps d'exiger que des études adéquates soient réalisées. Leur méthode et leurs conclusions devront être à la hauteur de l'enjeu (2,5 millions de patients diabétiques traités, 12,5 milliards d'euros dépensés en 2007 (étude ENTRED, Kusnik-Joinville 2008).

Le Dr Cornu n'a pas de conflit d'intérêt personnel à déclarer en rapport avec son article.

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