Surveillance cardiovasculaire renforcée pour un traitement de la SEP

Aude Lecrubier

Auteurs et déclarations

2 mai 2012

Limiter le risque cardiovasculaire du fingolimod (Gilenya), traitement de la SEP

La FDA et l'EMA émettent des recommandations pour limiter les risques cardiovasculaires associés à l'utilisation du fingolimod (Gilenya), premier traitement oral de la SEP.
2 mai 2012

Londres, Royaume-Uni - Le Comité pour l'utilisation de médicaments chez l'homme (Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP) de l'Agence Européenne des Médicaments (EMA) vient de finaliser son évaluation du rapport bénéfice-risque du fingolimod (Gilenya®, Novartis), le premier traitement oral de la sclérose en plaque (SEP). Il confirme l'intérêt du produit, mais il émet des recommandations visant à limiter les risques cardiovasculaires qui ont été observés chez des patients recevant le traitement [1]. Il appelle à modifier le résumé des caractéristiques du produit (RCP) en conséquence.

« Les conclusions de l'agence me semblent logiques car elles maintiennent le rapport bénéfice-risque du produit. La nouveauté est que, dans ce contexte de doute, l'EMA recommande de surveiller les patients sur le plan cardiovasculaire pendant les 6 heures qui suivent l'initiation du traitement. Enfin, en attendant d'avoir plus de données, elle préconise de ne pas traiter par fingolimod les patients qui ont des médicaments avec un effet bradycardisant et les patients qui ont des antécédents ischémiques, cardiaques ou vasculaires », a commenté le Dr Michel Dib, neurologue à l'hôpital de la Pitié Salpétrière, pour Medscape France.

Pour rappel, Gilenya® est un immunosuppresseur indiqué dans le traitement de la sclérose en plaques chez les patients n'ayant pas répondu à un traitement par interféron bêta ou chez les patients présentant une SEP sévère et d'évolution rapide. Il a été approuvé par la FDA en septembre 2010 et par l'EMA en mars 2011. Il est commercialisé en France depuis le 16 décembre 2011.

Le risque de bradycardie associé au traitement par Gilenya®, en particulier dans les heures suivant la première administration, a été identifié dès les essais cliniques qui ont conduit à l'autorisation de mise sur le marché. Il est probablement secondaire à une action directe sur la cellule musculaire de l'oreillette.

Des morts subites ou inexpliquées

L'EMA et la FDA ont initié la réévaluation du fingolimod après la notification d'événements cardiovasculaires chez des patients traités par Gilenya®  et en particulier le décès d'une patiente aux Etats-Unis, en décembre 2011, dans les 24 heures après la première administration.

Au cours de sa réévaluation, le CHMP a revu l'ensemble des données de sécurité des essais cliniques et des études post-marketing, et en particulier, les données sur les événements cardiovasculaires qui peuvent survenir à l'initiation du traitement. Au total, 15 cas de morts subites ou inexpliquées ont été rapportés chez les patients traités par fingolimod.

La plupart des décès et des événements cardiovasculaires sont survenus chez des patients qui avaient des antécédents cardiovasculaires ou cérébrovasculaires et/ou qui recevaient d'autres traitements. A ce jour, le lien de causalité entre la survenue de ces décès et la prise de Gilenya® n'a pas été établi.

Les recommandations du CHMP aux prescripteurs :

  • Le traitement n'est pas recommandé chez les patients présentant des antécédents cardiovasculaires ou cérébrovasculaires. Si le traitement par fingolimod est, tout de même, envisagé, il est préconisé de faire appel à un cardiologue pour mettre en place un monitoring cardiaque à l'initiation du traitement. La surveillance doit s'étendre au moins jusqu'au lendemain qui suit la première dose du traitement.

  • Le fingolimod n'est pas recommandé si le patient utilise certains anti-arythmiques (Groupe Ia : quinidine, disopyramide…ou classe III : amiodarone, sotalol…) ou des médicaments qui ralentissent le rythme cardiaque. Là encore, si le traitement par fingolimod est considéré comme indispensable, un cardiologue sera consulté pour déterminer si le patient peut recevoir un autre traitement qui n'abaisse pas le rythme cardiaque, ou s'il doit bénéficier d'un électrocardiogramme (ECG) en continu jusqu'au lendemain de la première administration.

  • La mesure de la tension artérielle et du rythme cardiaque, et la réalisation d'un ECG sont préconisées avant d'administrer la première dose de fingolimod. Pendant les 6 heures qui suivent, la tension artérielle et le rythme cardiaque doivent être mesurés toutes les heures et un ECG en continu doit être réalisé.

  • Si, à la fin des 6 heures, le rythme cardiaque est à son plus bas niveau depuis l'administration du produit, la surveillance doit être étendue au-delà. Dans ce cas, la surveillance doit être prolongée d'au moins deux heures ou jusqu'à ce que le rythme cardiaque accélère. Enfin, si les patients développent une manifestation clinique, comme une bradycardie ou un bloc auriculoventriculaire, la surveillance doit se poursuivre jusqu'au lendemain ou jusqu'à ce que le trouble disparaisse.

Aux Etats-Unis, la réévaluation de la FDA a abouti aux mêmes conclusions que l'EMA et le laboratoire Novartis a annoncé que le RCP du Gilenya® allait être modifié.

L'Afssaps préconise une surveillance plus longue

Les nouvelles recommandations des agences européenne et américaine font suite à un premier communiqué de l'EMA publié le 20 janvier 2012 et vont dans le sens de celles émises par l'Afssaps le même jour. « L'agence française est même allée plus loin en appelant à un renforcement de la surveillance cardiovasculaire de tous les patients durant les 24 heures suivant la première prise de fingolimod et non pas durant 6 heures seulement », a souligné le Dr Dib.

L'Afssaps recommande :
  • De pratiquer un électrocardiogramme avant la première administration.

  • De respecter strictement l'administration en établissement de santé pour la première dose et de surveiller le patient pendant 24 heures.

  • De pratiquer un monitoring cardiovasculaire durant les 24 premières heures avec un enregistrement continu de l'ECG et une surveillance de la tension artérielle (par une méthode non invasive ou une prise de tension artérielle toutes les heures).

  • De poursuivre la période d'observation au-delà de 24 heures en cas de  trouble cardiaque significatif, jusqu'à complète résolution, en particulier en cas de :

- la persistance à la fin de la période d'observation d'une bradycardie à moins de 40 battements/minutes ou d'une diminution du rythme cardiaque de 20 battements par minute par rapport au rythme de base ou d'un bloc auriculo-ventriculaire du second degré de type Mobitz I ;
- l'apparition pendant la période d'observation d'une bradycardie symptomatique ou la survenue d'un bloc auriculo-ventriculaire du second degré de type Mobitz II ou de degré III.
  • D'alerter les patients sur la nécessité de consulter immédiatement en cas de survenue de symptômes pouvant faire évoquer un problème cardiaque (douleur thoracique, malaise…)

Ces nouvelles recommandations n'affectent pas la prise en charge des patients qui reçoivent déjà du fingolimod, à moins qu'ils aient arrêté le traitement et qu'ils aient besoin de le ré-instaurer.

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