Médicaments controversés en pneumopédiatrie : les prescrire à bon escient

Aude Lecrubier

Auteurs et déclarations

20 février 2012

Du bon usage des antitussifs, AINS, IPP et bêtabloquants en pédiatrie

Le Pr Jacques Brouard revient sur le rapport bénéfice risque et le bon usage de certains médicaments fréquemment utilisés en pneumopédiatrie.
20 février 2012

Lyon, France — Alors que l'Afssaps vient de suspendre l'AMM pédiatrique du Primpéran® et qu'elle retire du marché des suppositoires antitussifs, d'autres traitements fréquemment utilisés en pédiatrie demeurent accessibles en dépit d'un rapport bénéfice-risque qui semble défavorable. Au cours d'une session sur le pneumologue et l'enfant du 16e congrès de Pneumologie de Langue Française[1], le Pr Jacques Brouard, Chef du service de pédiatrie médicale au CHU de Caen, est revenu sur quelques-uns de ces traitements qui posent question.

La raison du mésusage et de la découverte tardive de la dangerosité de certains médicaments utilisés chez l'enfant est bien connue : plus les enfants sont jeunes, moins il existe d'études sérieuses pour soutenir certaines prescriptions. De ce fait, la majeur partie des prescriptions pédiatriques n'ont pas d'AMM ou ont une AMM dans une autre indication, une autre posologie, une autre forme galénique ou un autre âge.

« En 2011, une étude a montré que 70 % des prescriptions pédiatriques étaient hors AMM dont 80 à 90 % chez le nourrisson [2]]. Selon une autre étude, ce chiffre atteindrait 30 % en pratique de ville, 67 % à l'hôpital 94 % en soins intensifs [3] », a constaté le Pr Brouard.

Pour remédier à cela, en 2007, l'EMA a mis en place un contexte législatif incitant les laboratoires à réaliser des dossiers d'AMM pédiatriques. Pour les médicaments utilisés hors AMM depuis des décennies, ce sont souvent les déclarations d'effets indésirables qui incitent les autorités sanitaires à pousser plus loin les investigations.

De nombreuses particularités pédiatriques

La prescription médicamenteuse chez l'enfant présente de nombreuses spécificités qui sont inhérentes aux particularités physiologiques et pathologiques de l'enfant.

« L'enfant n'est pas un adulte en miniature », a rappelé le Jacques Brouard. La surface corporelle et l'immaturité de certains systèmes enzymatiques aboutissent à des modifications d'absorption, des volumes de distribution et du métabolisme. En outre, l'immaturité rénale contribue à l'accroissement de la demi-vie de certains médicaments pendant les premiers jours de vie. Et au niveau digestif, aussi, la modification de l'acidité gastrique et de la glyco-reconjugaison sont à prendre en compte. L'ensemble de ces particularités rend compte des différences de schémas posologiques entre les enfants et les adultes [4]. Elles doivent être prises en compte lors des prescriptions sans posologie validée par une AMM.

AINS et complications infectieuses

L'usage des AINS en pneumologie pédiatrique peut présenter un intérêt mais il requiert de la prudence car il a été associé à des complications infectieuses.

A la suite de la notification de trois cas de choc septique chez des enfants traités par AINS pour fièvre et/ou douleur (une évolution fatale, une insuffisance rénale séquellaire et une guérison), une enquête de pharmacovigilance a été déclenchée par l'Afssaps en 2004, pour tous les AINS indiqués chez l'enfant, en vue d'évaluer le risque de complications infectieuses graves.

Cette enquête a permis de retrouver, chez des enfants atteints de varicelle et traités par AINS, des cas parfois graves de complications infectieuses des lésions cutanées (abcès cutané, cellulite, fasciite, fasciite nécrosante, infection cutanée, nécrose cutanée, pyodermite, pyodermite gangréneuse).

La gravité de ces cas, bien qu'exceptionnels, a conduit l'agence à renforcer l'information du Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de toutes les spécialités concernées, ainsi que de la notice patient.

Et, en parallèle, l'Afssaps a informé les professionnels de santé que l'instauration d'un traitement par AINS pour la prise en charge de la fièvre et/ou de la douleur, n'était pas recommandée chez l'enfant atteint de varicelle.

Depuis, d'autres observations ont rapporté des complications à type de fasciite nécrosante survenues lors de l'utilisation de ces anti-inflammatoires.

Parmi les autres complications infectieuses associées aux AINS, l'incidence éventuelle de la prescription d'AINS vis-à-vis de l'augmentation de la fréquence des pleurésies purulentes de l'enfant est toujours discutée.

En 2002, une étude sur plus de 500 enfants atteints d'une pneumopathie bactérienne a montré que l'administration d'azytromycine associée à l'utilisation d'AINS avant l'hospitalisation multipliait le risque de pleurésie par un facteur 8 [5]. Les auteurs ont donc recommandé de ne pas utiliser ces anti-inflammatoires en particulier en cas de fièvre prolongée et de douleur thoracique.

Mais ces données pourraient-elles simplement refléter un biais d'indication ? Le Pr Brouard y croit peu.

« On peut imaginer que ces malades sont plus atteints et qu'ils vont recevoir plus de médicaments et en particulier d'AINS. Mais, ce n'est pas sûr du tout. Un certain nombre d'études ont trouvé que les AINS interféraient avec les macrophages alvéolaires et polynucléaires qui sont les premiers à entrer en jeu dans la défense locorégionale lorsqu'il y a une infection. En outre, chez l'animal, l'ajout d'AINS lors d'un challenge bactérien induit une réduction de la migration et du recrutement de ces cellules de première ligne de défense et une diminution de la clairance bactérienne. Enfin, l'interférence avec la cyclooxygénase pourrait être associée à une balance défavorable des leucotriènes sur les prostaglandines », a expliqué l'expert.

A l'inverse, allant à l'encontre d'un effet défavorable des AINS sur le poumon, une étude semble conférer un effet protecteur aux AINS dans la mucoviscidose [6]. A fortes doses, ils protégeaient le poumon des patients atteints de mucoviscidose sans effets secondaires. « Personnellement, j'utilise peu cette option thérapeutique car nous avons observé des effets secondaires de type digestif mais, nous n'avons pas plus d'infections bactériennes ou de pleurésies », a indiqué Jacques Brouard.

Antitussifs : toutes les raisons de ne pas les prescrire

Engagée dans une démarche de réévaluation de l'ensemble des médicaments antitussifs du nourrisson suite au signalement de plusieurs effets secondaires importants, l'Afssaps s'est attaquée en 2009 aux médicaments mucolytiques, mucofluidifiants et à l'Hélicidine®.

Le 29 avril 2010, l'agence a émis une contre-indication chez les enfants de moins de 2 ans, des spécialités mucolytiques (carbocystéine, acétylcystéine), mucofluidifiantes (benzoate de méglumine) administrées par voie orale et de l'hélicidine en raison du risque de majoration de l'encombrement bronchique chez des enfants trop jeunes et trop faibles pour éliminer les sécrétions produites.

Dans le prolongement de cette mesure, l'Afssaps a publié une mise au point d'octobre 2010 sur la prise en charge de la toux aiguë chez le nourrisson de moins de deux ans. Elle y indique qu'il ne faut pas prescrire d'antitussifs en cas de toux aiguë banale du nourrisson et qu' « aucune spécialité utilisée dans la toux chez le nourrisson n'a démontré qu'elle diminuait la durée et l'intensité des épisodes de toux ; de plus, ces spécialités présentent dans certains cas des effets indésirables ».

La mise au point souligne également que les antitussifs opiacés sont contre-indiqués chez les enfants de moins de 30 mois en raison de leur effet dépresseur respiratoire.

Enfin, elle y annonce que les sirops antihistaminiques H1 de première génération utilisés dans le traitement de la toux seront prochainement contre-indiqués chez le nourrisson et qu'il est envisagé de contre-indiquer le fenspiride chez le nourrisson et les suppositoires à base de dérivés terpéniques chez les enfants de moins de 30 mois.

Le risque d'effets indésirables lié à l'utilisation de ces médicaments étant supérieur au bénéfice escompté, le 15 mars 2011, l'Afssaps décide, en effet, de contre-indiquer pour les enfants de moins de deux ans, l'utilisation des médicaments antitussifs antihistaminiques H1 de première génération et du fenspiride.

Deux mois après, l'Afssaps s'attaque aux antitussifs contenant de la pholcodine. « Si le dextrométhorphane est plutôt utilisé aux Etats-Unis ; en France, nous utilisons plutôt la pholcodine dans le traitement de courte durée de la toux sèche et des toux d'irritation, et ce, depuis la fin des années 60 », a précisé l'intervenant.

En mai 2011, l'Afssaps décide que tous les médicaments contre la toux contenant de la pholcodine « seront désormais soumis à une prescription médicale obligatoire ». Cette décision découle de certaines données qui suggèrent un lien entre la prise de pholcodine et une réaction allergique aux curares, rare mais grave lors d'anesthésies. Pas moins de 23 spécialités sont concernées. Toutefois, le 8 novembre 2011, l'EMA a considéré qu'il n'y avait pas de risque accru de réaction allergique aux agents curarisants lors de l'utilisation d'antitussifs à base de pholcodine. « Personnellement, je pense qu'il faut attendre de nouvelles études », a commenté le Pr Brouard.

Enfin, en novembre 2011, l'Afssaps en accord avec l'Agence européenne du médicament (EMA), a informé les professionnels de santé qu'en raison du risque d'atteinte neurologique, essentiellement convulsif, les suppositoires contenant des dérivés terpéniques (incluant le camphre, le cinéole, le niaouli, le thym sauvage, le terpinol, la terpine, le citral, le menthol, les huiles essentielles d'aiguille de pin, d'eucalyptus et de térébenthine) étaient désormais contre-indiquéschez les enfants de moins de 30 mois et chez les enfants ayant des antécédents de convulsion fébrile ou d'épilepsie. Ces mesures sont désormais effectives. L'Afssaps a annoncé le retrait de plusieurs lots les 13 et 14 février.

Bénéfices/risques des antitussifs à usage pédiatrique


Types d'antitussifs
Bénéfices/Risques
Antitussifs opiacés. Contre indiqués < 30 mois
Dextrométhorphane (Ex : Humex®, Drill toux sèche®, Akindex®, Dexir®, Nodex®)
Peu dépresseur respiratoire (opioïde sans action opiacée), somnolence, efficacité faible.
Noscapine (Ex : Tussisédal® sirop)
Peu dépresseur respiratoire, majoration de la pression intracrânienne, efficacité inférieure à la codéine.
Codéine (Ex : Néo-Codion®, Bronchy®, Codatux®, Tussipax®). Mésusage du Condenfan®
Dépresseur des centres respiratoires, majoration de la pression intracrânienne, dépendance, troubles digestifs, efficacité similaire au placebo.
Pholcodine (Ex : Biocalyptol®, Broncalene®, Clarix, Codotussyl®, Dénoral®, Hexapneumine®, Humex®, Pholcodyl®, Respilène®, Rhinatiol®, Trophires®)
Soumis à prescription médicale obligatoire.
Peu dépresseur respiratoire, effets secondaires idem codéine, efficacité idem dextrométhorphane.
Antitussifs antihistaminiques-anticholinergiques
Liste des médicaments contre-indiqués chez l'enfant de moins de deux ans :
(Calmixene®, Oxomemazine®, Toplexil®, Broncalene Nourrissons®, Hexapneumine Nourrissons®, Theralene®)
Les antihistaminiques H1 de première génération utilisés dans le traitement de la toux sont contre-indiqués chez le nourrisson depuis mars 2011.
Ces produits n'ont pas clairement fait la preuve de leur efficacité.
Nombreux effets indésirables (phénotiazine) : ces médicaments ont été associés dans certains cas à des complications neuropsychiatriques (ex : convulsions) ou des dépressions respiratoire.
Chez l'enfant de moins d'un an corrélation avec le risque de mort subite, allongement du QTc.
Souvent auto-médication car sédatif.
Divers
Fenspiride (Pneumorel®)
Pneumorel 0,2 %, sirop contre-indiqué chez le nourrisson depuis mars 2011.
Antitussifs non opiacés et non histaminiques
Clobutinol (Ex : Silomat®)
Allongement du QT. Utilisé depuis 1964. Retrait mondial en 2007 y compris pour les adultes.
Oxiladine, Pentoxyverine et autres (Ex : Atoucline®, Pectosan®, Hélicidine®)

Les IPP et le Motilium® inutiles voire dangereux dans l'asthme non contrôlé

Le niveau des prescriptions des anti-reflux augmente régulièrement dans les asthmes mal contrôlés chez l'enfant. Or, encore récemment, une étude randomisée chez 300 enfants asthmatiques mal contrôlés sous corticoïdes inhalés a montré que les IPP (lansoprazole) n'amélioraient pas le contrôle de l'asthme, le volume expiratoire maximum seconde (VEMS) et la qualité de vie par rapports aux enfants qui n'en recevaient pas [7]. « Alors que 43% des enfants qui avaient subi une pHmétrie avaient des reflux asymptomatiques, chez ces enfants, il n'y avait aucun intérêt à prescrire un IPP. En revanche, l'utilisation des IPP était associée à une augmentation du risque infectieux au niveau des voies aériennes supérieures et inférieures de 30%», a noté Jacques Brouard.

L'orateur a, en outre, rappelé que, le 13 octobre 2011, la Commission d'AMM de l'Afssaps a contre-indiqué le métoclopramide (Primpéran®) chez les moins de 18 ans. Il y a quelques jours, les autorisations de mise sur le marché ont été révisées afin de mentionner la contre-indication chez l'enfant de moins de 18 ans et de préciser que l'utilisation est réservée à l'adulte. Ces modifications sont effectives depuis le 9 février 2012 date à laquelle un rappel des lots a été mis en œuvre.

Le Pr Brouard a également souligné qu'en novembre 2011, l'EMA a émis une fiche d'alerte concernant la dompéridone (Motilium®) : « Ce médicament a faussement une image de médecine douce, alors que son administration à forte posologie est associée systématiquement à un allongement du QT corrigé. Or, les gastro-entéropédiatres nous disent que le Motilium® ne fonctionne absolument pas sur le reflux gastro-oesophagien ! ».

Bêtabloquants chez l'enfant asthmatique : en discuter avec le cardiologue

Autre classe thérapeutique problématique, les bêtabloquants car ils interfèrent avec les récepteurs bêta 2 adrénergiques du muscle lisse bronchique ce qui peut entraîner une augmentation de la résistance bronchique. Or, aucun antagoniste bêta 1 sélectif actuellement disponible n'est suffisamment spécifique pour épargner une stimulation des récepteurs bêta 2.

« De fait, nous devons généralement éviter ces médicaments chez les enfants asthmatiques. Il faut discuter avec nos collègues cardiologues et évaluer le rapport bénéfice-risque au cas par cas, en particulier, lorsque les enfants reçoivent des bêtabloquants dans les syndromes de Marfan, dans les QT long congénitaux et dans l'hypertension artérielle, notamment l'HTA de l'obèse », a indiqué le pneumopédiatre.

Vaccin anti-grippe A Pandemrix® non recommandé chez les moins de 20 ans

« Nous avons tous utilisé le Pandemrix® lors de la première épidémie H1N1 variant porcin parce qu'il était le seul vaccin disponible. Or, son utilisation a été associée à une épidémie de narcolepsie entre le 1er décembre 2009 et le 31 décembre 2010 en Suède et en Finlande », a noté le Pr Brouard.

Au total, 85% des enfants atteints avaient été vaccinés contre le Pandemrix® en 2009. Les enfants en cause étaient âgés de 5 à 15 ans. Aucun risque n'a été identifié chez l'adulte. Le risque de narcolepsie était multiplié par 6 à 13 avec ou sans cataplexie ce qui correspond à 3 à 7 cas supplémentaires pour 100 000 vaccins. « La narcolepsie est une pathologie excessivement rare et il y a manifestement eu un signal fort entre le Pandemrix® et la survenue de narcolepsie », a souligné l'intervenant.

En juillet 2011, l'EMA a donc recommandé de ne pas utiliser le vaccin Pandemrix® chez les moins de 20 ans. Cette population est appelée à l'éviter, sauf si le vaccin trivalent antigrippal (grippe saisonnière plus H1N1) n'était pas disponible. Il n'y a, en revanche, aucune restriction d'utilisation du vaccin trivalent.

« Sur les 335 cas de narcolepsies observés chez des personnes vaccinées avec le Pandemrix, 68 % provenaient de Suède et de Finlande. Sur le plan physiopathologique, nous n'avons pas encore compris ce qui s'est passé mais il y a probablement un terrain génétique et un contexte environnemental en cause », a conclu Jacques Brouard.

Le Pr Brouard a reçu une rémunération et des avantages à titre personnel de :
- MSD et Novartis : Congrès, orateur, FMC, réunions d'experts ;
- GSK : congrès et réunions d'expert ;
- Roche, Pfizer : congrès.

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