Une avancée française dans la compréhension du sarcome d'Ewing

Stéphanie Lavaud

Auteurs et déclarations

13 février 2012

Variants génétiques en cause dans les tumeurs d'Ewing découverts par Inserm-Curie

Des chercheurs français viennent de comprendre pourquoi la tumeur d'Ewing, cancer osseux pédiatrique rare, est plus fréquente dans les populations d'origine européenne.
13 février 2012

Paris, France- La tumeur d'Ewing est un cancer osseux pédiatrique rare. Toutefois cette pathologie est plus fréquente dans les populations d'origine européenne. Pourquoi ? La réponse tient à deux petites régions du génome : deux variants génétiques observés plus fréquemment dans les populations européennes. Les enfants porteurs d'une de ces deux variations génétiques ont en effet un risque multiplié par deux de développer une tumeur d'Ewing.

Cette découverte que l'on doit à Olivier Delattre, directeur de recherche Inserm (Institut Curie) et à son équipe, en collaboration avec David Cox et Gilles Thomas deux chercheurs situés au Centre Léon Bérard (Lyon), est publiée online dans Nature Genetics du 12 février 2012 [1].

Il fallait chercher les raisons de cette différence dans le génome

La plupart des tumeurs d'Ewing surviennent chez des enfants d'origine européenne et très rarement dans les populations africaines ou asiatiques. Par ailleurs, le nombre de cas dans ces deux populations reste faible même lorsqu'elles émigrent aux Etats-Unis (0,017 pour 105 individus afro-américains), indique un communiqué de l'Institut Curie [2]. « Par conséquent les facteurs environnementaux ne pouvaient pas être incriminés et il fallait chercher les raisons de cette différence dans le génome, explique Olivier Delattre. Dans notre étude [..], en raison de la forte variabilité d'une population à l'autre, la génétique des populations était la plus adaptée. »

Mieux connaître les tumeurs d'Ewing
  • Avec près de 100 nouveaux cas par an en France, la tumeur d'Ewing est la deuxième tumeur maligne primitive de l'os, en termes de fréquence.

  • Elle survient chez l'enfant, l'adolescent et le jeune adulte (jusqu'à 30 ans), avec un pic de fréquence à la puberté. Appelée aussi sarcome d'Ewing, elle se développe essentiellement dans les os du bassin, les côtes, les fémurs, les péronés et les tibias.

  • Les formes localisées sont traitées majoritairement par une combinaison initiale de chimiothérapie et de chirurgie. Une chimiothérapie postopératoire, et parfois une radiothérapie, complètent le traitement. Le pronostic de la tumeur d'Ewing a bénéficié de l'apport de nouvelles chimiothérapies.

  • C'est à l'Institut Curie qu'a été découverte en 1984, et caractérisée, en 1992, dans l'unité d'Olivier Delattre, l'anomalie chromosomique responsable de cette tumeur. Il s'agit d'une translocation qui se produit, dans 90 % des cas, entre les chromosomes 11 et 22 et aboutit à la synthèse d'une protéine anormale EWS-FLI-1, et dans 10 % des cas, entre les chromosomes 22 et 21 et donne lieu à la synthèse d'une protéine anormale EWS-ERG. Il existe d'autres altérations, mais elles sont rares. La découverte de ces altérations génétiques a permis la mise au point, à l'Institut Curie en 1994, d'un test diagnostic de la tumeur d'Ewing [2].


Une telle étude génétique, sur une tumeur rare, a été possible grâce au développement de nouveaux outils, et notamment les GWAS (Genome Wide Association Study) qui permettent de dresser une cartographie des variations génétiques individuelles. L'analyse a été effectuée dans 401 prélèvements de tumeur d'Ewing, 684 prélèvements contrôles dans la population française et 3 668 dans la population américaine d'origine européenne. Sur plus de 700 000 variations génétiques observées, deux d'entre elles (rs9430161 et rs224278) sont associées au développement de la tumeur d'Ewing.

« Les enfants porteurs de ces variants génétiques ont deux fois plus de risque de développer une tumeur d'Ewing que les autres » explique David Cox. Néanmoins, cette augmentation du risque relatif est très souvent sans conséquence pour les porteurs de ces variants « car le risque absolu reste très faible, de l'ordre de 3 cas par million de porteurs » indique le communiqué de l'Institut Curie. Et, en toute logique, ces deux variants génétiques sont beaucoup plus rares dans les populations d'origine africaine et asiatique, expliquant en partie la faible incidence de cette pathologie dans ces populations.

Améliorer la compréhension du développement tumoral

Au-delà de l'identification des deux variants de susceptibilité, cette découverte est importante pour mieux comprendre la maladie. « Les variants ont la capacité de « moduler » l'activité de certains gènes et à ce titre, participent à la cancérogenèse. Leur connaissance améliore donc la compréhension des mécanismes tumoraux » confirme Olivier Delattre. Ici, typiquement, les deux régions mises en évidence se trouvent à proximité des gènes TARDBP et EGR2. Le premier possède des similitudes avec le gène dont l'altération est à l'origine des tumeurs d'Ewing ; quant au second, il fait partie d'un groupe de gènes régulés par le gène de fusion EWS-FLI-1, responsable de cette tumeur. « Désormais, nous allons pouvoir chercher à comprendre comment ces deux gènes renforcent l'effet de l'anomalie chromosomique EWS-FLI-1 responsable de la tumeur d'Ewing » ajoute Olivier Delattre.

Les GWAS ou l'analyse génétique pan-génomique

Les études d'association pan-génomiques (ou GWAS pour Genome Wide Association Studies) sont une stratégie de recherche génétique qui permet l'identification de nouveaux gènes et de nouveaux mécanismes physiopathologiques impliqués dans les maladies, sans qu'aucune hypothèse physiopathologique a priori ne soit nécessaire. Les GWAS ont été rendues possibles par la mise au point de puces de génotypage à très haute densité contenant jusqu'à plus de 500 000 marqueurs.

Ces marqueurs (variants génétiques aussi appelés SNP pour « Single Nucleotide Polymorphism ») servent de balises permettant de repérer les régions du génome au sein desquelles se trouvent des variants génétiques contribuant au risque de maladie. La stratégie de recherche repose sur la comparaison de la fréquence des allèles de ces SNPs chez des patients et chez des sujets témoins au sein de grandes études. La taille des études est un élément important car les effets attendus sont faibles. Il s'agit donc souvent d'études de population, s'accompagnant fréquemment de la création de consortium d'études au niveau international.


Ces recherches ont été menées dans le cadre d'une large collaboration européenne. Outre l'Inserm et l'Institut Curie, elles ont été financées par la Ligue Nationale Contre le Cancer et son « Projet de recherche épidémiologique 2009 » et par l'INCa avec ses appels à projets libres 2008 et 2009.
Par ailleurs, l'équipe du Dr Olivier Delattre reçoit l'aide financière de l'Association des Parents et des Amis des Enfants Soignés à l'Institut Curie (APAESIC), des associations Les Bagouz à Manon, Pas du Géant, Olivier Chape, Les Amis de Claire et Courir pour Mathieu, ainsi que de la Fédération Enfants et Santé.

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