Ce qui a changé en rhumatologie en 2011

Dr Kevin Deane

Auteurs et déclarations

17 janvier 2012

Ce qui a changé en rhumatologie

Biothérapie dans le lupus, dans la goutte, dans le rhumatisme psoriasique…l'innovation est au rendez-vous en rhumatologie. Tour d'horizon des résultats marquants de l'année 2011.
17 janvier 2012

En 2011, plusieurs avancées dans le domaine de la rhumatologie, dont beaucoup ont fait l'objet de « Hot topics » à l'ACR, sont susceptibles d'influer sur la pratique clinique. Sélection de 10 d'entre elles.

 Une biothérapie dans le lupus : le belimumab

Le belimumab, anticorps monoclonal entièrement humain qui inhibe un activateur des lymphocytes B (BlyS), a été approuvé aux Etats-Unis par la Food and Drug Administration (FDA) pour traiter le lupus érythémateux disséminé actif séropositif  à la dose de 10 mg/kg toutes les 2 semaines pour les 3 premières semaines puis toutes les 4 semaines par la suite.

Cette approbation a été basée, entre autre, sur les résultats d'une étude randomisée, contrôlée menée sur 52 semaines et comparant le  belimumab (1 ou 10 mg / kg) au placebo. Celle-ci montre une amélioration significative de l'index de réponse SLE qui regroupe différentes mesures de l'activité de la maladie [1]. Les dernières molécules approuvées par la FDA pour le traitement du LED (hydroxychloroquine et corticoïdes) dataient de plus de 50 ans !

Le belimumab a également obtenu une AMM européenne mais il est toujours en attente de prix en France.

L'utilisation du belimumab  et ses indications restent cependant à préciser. Pour l'instant, son utilisation clinique se limite aux poussées de la maladie et ses effets secondaires à long terme devront être surveillés car plusieurs études ont rapporté un nombre plus important de décès qu'avec le placebo, y compris par suicide.[2]

Polyarthrite rhumatoïde : nouveaux critères ACR / EULAR pour la rémission

La révolution thérapeutique des 10 dernières années a permis d'observer de plus en plus de polyarthrites rhumatoïdes (PR) en rémission.

Afin de fournir une définition uniforme de rémission au cours de la PR, l'American College of Rheumatology (ACR) et l'European League Against Rheumatism (EULAR) ont créé des définitions provisoires de rémission, utilisables dans les essais cliniques [3].

Sur les données d'essais thérapeutiques d'une durée minimale de 2 ans, les performances de différents critères de rémission prédictifs, au cours de la deuxième année, des paramètres suivants ont évalués et comparés :

  • de l'absence de progression radiographique (Sharp),

  • de rémission fonctionnelle HAQ (= 0,5)

  • de l'absence d'augmentation du score HAQ

Deux définitions de la rémission ont été retenues :

Les critères les plus pertinents comportent le nombre d'articulations douloureuses, le nombre d'articulations gonflées, l'évaluation globale du patient et la CRP, chaque critère devant être = 1.

Le SDAI (Simplified Disease Activity Index) ou score simplifié d'activité de la maladie avec une valeur seuil = 3,3 est une alternative aussi performante.

Ces nouvelles définitions permettront d'uniformiser les études cliniques. 

Toutefois, compte tenu de la place de plus en plus grande accordée à l'obtention d'une rémission ou d'une activité basse de la PR, leur place en pratique courante reste à déterminer [4].

Rappelons qu'il y a 2 ans, les critères EULAR 2010 sont venus compléter la classification ACR 1987 pour la polyarthrite rhumatoïde. « Principal objectif de cette nouvelle classification : être capable de prendre précocement la décision d'un traitement de fond, a expliqué le Dr Alain Saroux, (CHU de Brest), à Medscape lors du congrès de l'EULAR. En définitive, les critères de l'EULAR 2010 servent plus à la décision de mise en route d'un traitement de fond qu'un critère de classification de la PR ».

En France, ces critères sont actuellement en cours de validation en routine sur les données de la cohorte ESPOIR.

Tabac et traitement de la polyarthrite rhumatoïde

Le tabagisme est un facteur de risque bien établi de polyarthrite rhumatoïde (PR) [5].

Les résultats d'une étude observationnelle menée sur 1400 malades suédois suggère que le tabagisme peut diminuer l'efficacité du méthotrexate (MTX) et de  l'étanercept [6]

Ces résultats sont soutenus par les résultats de l'étude SWEFOT[7] . Cependant, ils diffèrent des anciens résultats publiés par Finck et coll qui ont rapporté que le tabagisme ne semble pas augmenter la sévérité de la PR mesurée par les érosions radiologiques [8]

Bien que ces données soient contradictoires, en raison de l'ensemble des effets néfastes du tabagisme sur la santé, il semble raisonnable de recommander aux malades atteints de PR d'arrêter de fumer. 

Des études sont encore nécessaires pour évaluer les bénéfices du sevrage tabagique chez ces malades en termes d'activité  de la PR mais également pour comprendre les mécanismes potentiels par lesquels le tabagisme peut affecter l'efficacité thérapeutique.

Une autre option thérapeutique dans l'arthrite psoriasique?

L'arthrite psoriasique est un rhumatisme inflammatoire potentiellement très destructeur. Les DMARD (disease-modifying antirheumatic drug) oraux et les anti-TNF alpha ne sont pas efficaces chez tous les malades, d'où le besoin d'autres thérapies.

Un essai de phase 2 mené chez des malades traités précédemment  par DMARD y compris anti-TNF alpha, a comparé 2 doses d'abatacept 3 mg/kg et 10 mg/kg, un groupe à 10 mg/kg avec une dose de charge de 30 mg/kg à l'inclusion et un groupe placebo. L'utilisation de  l'abatacept à 10 mg / kg administré aux jours 1, 15, 29, puis tous les 28 jours permettait d'obtenir à 6 mois une réponse ACR20  chez 48 % des malades contre 19% des contrôles (P = 0,006).Dans ce travail, environ 60% des malades étaient sous thérapie par méthotrexate [9]

L'amélioration de l'atteinte cutanée était modeste à toutes les doses d'abatacept utilisées dans cette étude comparée au placebo. 

La dose de  3 mg / kg était la seule qui entraînait une amélioration statistiquement significative de la maladie (lésions blanchies 38% [3 mg / kg d'abatacept] vs 26% [placebo] ).

Les résultats de cette étude laissent penser  que l'abatacept pourrait être bénéfique pour le traitement du rhumatisme psoriasique chez certains malades.

Traitements de la goutte réfractaire

La goutte continue de causer une morbidité importante, et son impact sur les soins de santé risque de s'aggraver dans un avenir proche compte tenu de l'augmentation de ses facteurs de risque (obésité, diabète)

Plusieurs médicaments de l'hyper-uricémie sont disponibles (allopurinol, febuxostat, probénécide), mais pas toujours efficaces ou  bien tolérés.

Le pegloticase, une uricase recombinante qui convertit l'acide urique en allantoïne, métabolite plus soluble,  a été approuvé fin 2010 par les Etats-Unis pour le traitement de la goutte en échec des thérapies conventionnelles à la dose de 8 mg par voie intraveineuse toutes les 2 semaines.

Il n'est actuellement pas disponible en Europe.

 Un rapport sur l'efficacité de cette molécule dans une combinaison de deux essais cliniques de 225 patients a été publié en août 2011. [1] [0] Le pegloticase à 8 mg deux fois par mois était comparé soit au pegloticase 8 mg une fois par mois, soit au placebo seul. Le critère principal d'évaluation était un taux sérique d'acide urique < 6,0 mg / dL à 3 et 6 mois. Les données regroupées de ces essais indiquaient que 42 % des malades traités 2 fois par mois obtenaient des niveaux d'acide urique  < 6 versus 35% dans le groupe une fois par mois et 0% dans le groupe placebo.

Des études complémentaires suggèrent que le  pegloticase peut réduire rapidement la taille des tophus. Cependant, l'efficacité diminue au fil du temps (peut-être à cause de la réponse immunitaire à la protéine) et des réactions anaphylactiques ont été signalées [1] [1].

Le pegloticase peut s'avérer un agent utile chez les patients en échec des thérapies conventionnelles bien que les réactions allergiques, la perte d'efficacité à long terme et son coût soient préoccupants.

Concernant le traitement de la crise de goutte, le canakimumab (ca) anticorps monoclonal anti IL-1b utilisé dans le syndrome périodique associé à une cryopyrinopathie (CAPS) a fait quant à lui fait l'objet de 2 études internationales (Beta-RELIEVED 1 et 2) présentées au congrès de la SFR à Paris en décembre 2011.

La supériorité du canakimumab versus acetonide de triamcinolone dans la crise de goutte a été montrée à 72 heures sur l'intensité de la douleur et sur le risque de nouvelle crise dans les 12 semaines. Le médicament était bien toléré [1] [2].

Cancer et agents anti-TNF

De multiples enquêtes sur le risque de cancer chez les malades atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR) traités par biothérapie ont été présentées en 2011 et plusieurs registres sont en cours.

Sur la base de résultats d'études récentes, il semble qu'il n'y ait pas de risque significativement accru pour la plupart des cancers  lorsqu'on compare ces malades à ceux non traités par biothérapie. [1] [3] [1] [4].

Dans une grande étude observationnelle suédoise (300 malades traités par anti-TNF), Rasschou et coll, ont constaté que les résultats globaux de cancer en termes de stade et de survie globale ne sont pas significativement «pires» chez les malades traités par anti-TNF que chez ceux non traités par anti-TNF [1][5].

En revanche, il existait des différences en termes de précocité du diagnostic : les malades sous thérapie anti-TNF ayant tendance à être diagnostiqués plus tardivement d'un mélanome que les malades naïfs de biothérapie. Dans cette étude, les anti-TNF ne semblaient pas aggraver l'évolution des cancers chez les malades atteints de PR.  Ces résultats présentent toutefois une limite importante liée à l'interruption du traitement anti-TNF au moment du diagnostic de néoplasie. Il est actuellement impossible de connaître la prise en charge optimale d'un malade atteint de PR nécessitant un agent biologique au moment de l'établissement d'un diagnostic de cancer.

Des études complémentaires sont nécessaires afin de répondre à cette question mais aussi pour comprendre le rôle potentiel des biothérapies dans le développement  des cancers spécifiques tels que le mélanome ainsi que les risques cancéreux des biothérapies chez les malades n'ayant pas de PR.

Le paradoxe des lipides dans la polyarthrite rhumatoïde

Les maladies cardiovasculaires (MCV) sont une cause majeure de morbidité et de mortalité chez les malades atteints de polyarthrite rhumatoïde. [1] [6] - [1] [8].

Par conséquent, l'identification des facteurs de risque de MCV modifiables chez ces malades est primordiale.

Il est tentant d'utiliser les taux de lipides standard pour évaluer le risque de MCV mais dans une étude observationnelle, Myasoedova et coll ont rapporté que paradoxalement la baisse des taux de cholestérol total était associée à un risque accru de maladies cardiovasculaires chez les malades atteints de PR, avec un risque accru de MCV chez les sujets ayant une vitesse de sédimentation élevée et un taux bas de cholestérol total et LDL. [19]

Cette étude ne permettait pas de savoir si l'utilisation de statines entraînait une amélioration des résultats malgré un taux bas de cholestérol total.

L'association profil lipidique, MCV semble donc différente chez les malades atteints de PR. D'autres études sont nécessaires pour comprendre les interactions profil lipidique et risque de MCV chez ces malades et améliorer la prise en charge de leurs facteurs de risque cardiovasculaires. Ces études devront permettre d'optimiser l'utilisation des tests diagnostiques «classiques» de facteurs de risque cardiovasculaire (profil lipidique) afin de guider des stratégies de traitements spécifiques.

Inhibiteurs de kinases dans la PR

L'inhibition de tyrosine kinases spécifiques apparaît comme un traitement potentiel efficace de la polyarthrite rhumatoïde. Le tofacitinib inhibe les Janus kinases (JAK) qui jouent un rôle important dans la transduction du signal induit par les cytokines.

Aux doses allant de 5-30 mg par jour, le tofacitinib permet d'obtenir une réponse ACR20, 50 et 70 meilleure que le placebo. [2] [0] [2] [1]

Dans une étude de phase 2 publié en 2011, le tofacitinib associé au méthotrexate (MTX) chez des malades ayant eu une réponse inadéquate au MTX, à 12 semaines, toutes les doses de tofacitinib (1, 3, 5 ou 10 mg 2 fois par jour) étaient supérieurs au placebo en termes de réponse ACR20, bien que le nombre le plus élevé de réponse ACR20 (environ 81%) étaient observé chez les malades recevant 10 mg 2 fois par jour [2] [2].

Des études complémentaires sur le tofacitinib rapportées sous forme d'abstracts montrent des améliorations semblables à des doses allant de 5 mg deux fois par jour à 10 mg deux fois par jour. [2] [3] Les effets indésirables qui ont été observées avec l'utilisation des tofacitinib comportaient anémie, leucopénie, infections des voies aériennes supérieures et inférieures, infections urinaires, septicémies, hyperlipidémie, et élévations de la créatininémie. Le fostamatinib quant à lui inhibe SyK, une tyrosine kinase impliquée dans la régulation de cytokines comme le TNF-alpha et l'interleukine-6.

Le fostamatinib à 100 mg deux fois par jour ou 150 mg par jour chez les patients ayant une PR active malgré un traitement MTX entraînait des améliorations significatives à 6 mois des taux de réponses ACR20, 50 et 70 par rapport au placebo. [2] [4]

Les effets néfastes observés comprenaient infections, diarrhée, hypertension artérielle, élévation des enzymes hépatiques, neutropénie.

Cependant, une autre étude randomisée et contrôlée sur le fostamatinib 100 mg 2 fois par jour vs placebo ne retrouvait aucune différence significative à 3 mois sur les réponses ACR20, 50 ou 70 entre le médicament et le placebo chez les malades traités [2] [5]. Ces résultats discordants compromettent l'avenir du fostamatinib dans le traitement de la PR.

D'autres données sont nécessaires pour comprendre le rôle que ces agents vont jouer dans la gestion de la PR, et en particulier pour une utilisation optimale avant ou en combinaison avec d'autres DMARD, y compris les biothérapies.

Maladies inflammatoires et testing génétique de l'enzyme TPMT

Les rhumatologues utilisent l'azathioprine (AZA) ou la 6-mercaptopurine (6-MP) pour traiter une grande variété de maladies. Dans l'organisme, l'AZA est rapidement transformée en 6-MP. Ces agents peuvent avoir des toxicités, notamment la myélosuppression qui semble être liée à l'activité de l'enzyme thiopurine s-méthyltransférase (TPMT), qui transforme la 6-MP en dérivé méthylé, la 6 methylmercaptopurine.

Un polymorphisme génétique pour la TPMT a été retrouvé.

Des tests génétiques sont maintenant disponibles pour évaluer l'activité TPMT via le génotype. L'hétérozygotie pour un allèle variant indique une activité enzymatique intermédiaire, et l'homozygotie pour l'allèle variant indique une activité TPMT très faible ou absente. [2] [6] .Des tests directs de l'activité enzymatique sont également disponibles.

Cependant les modalités d'utilisation de ces différents tests TMPT ne sont pas encore établies.

Dans une revue de la littérature, Booth et coll concluent que les preuves sont insuffisantes pour utiliser ces tests en pré-traitement dans l'espoir de réduire les effets secondaires ou pour conclure qu'ils sont supérieurs à une surveillance hématologique attentive. [2][7] Les données sont limitées pour soutenir que ces tests diminuent la morbidité et la mortalité par myélosuppression. De plus, les auteurs soulignent le fait que la toxicité de l'AZA ou de la 6-MP pourrait être liée à des mutations d'autres enzymes que TMPT, aux interactions médicamenteuses, voire à des réactions médicamenteuses à médiation immunitaire.

La FDA recommande de tester l'activité TMPT avant de commencer un traitement par thiopurines afin de détecter les patients déficitaires et ainsi diminuer les risques d'effets secondaires potentiels

Cependant, il n'a pas été prouvé que l'évaluation de l'activité TMPT améliore le devenir des malades traités avec AZA ou 6-MP.

Jusqu'à ce que ces données soient disponibles, il est important de maintenir une surveillance attentive des paramètres hématologiques et des autres effets indésirables possibles chez ces malades.

Le consensus européen quant à lui conclut que l'analyse de la TPMT ne doit pas être un pré-requis indispensable à l'utilisation de l'AZA [28].

La doxycycline n'améliore pas la douleur de l'arthrose du genou

Il existe peu de traitements médicaux pour le traitement de la douleur associée à l'arthrose, et les thérapies pouvant ralentir la progression de la maladie (médicaments structuro-modificateurs) sont limitées.

Une étude publiée en 2005 suggérait que la doxycycline améliorait la progression radiographique de l'arthrose, possiblement en inhibant la dégradation du cartilage par les métalloprotéases matricielles [29].

En se basant en partie sur ces résultats antérieurs, Snijders et coll ont réalisé une étude de 24 semaines randomisée contrôlée versus placebo chez 232 malades atteints de gonarthrose symptomatique traités par doxycycline ou placebo.

La doxycycline n'entraînait aucune amélioration significative de la douleur.

Un éditorial accompagnant cet article suggère que même si la doxycycline agit comme agent structuro modulateur, il est susceptible de ne pas améliorer la douleur de la gonarthrose évoluée compte tenu des multiples causes de douleur possibles (synovite, ostéonécrose, lésions de la moelle osseuse ou douleurs des tissus mous péri-articulaires) [3] [0].

La doxycycline n'améliore pas la douleur chez les malades gonarthrosiques et il va nous falloir continuer à chercher des thérapies médicales pour la douleur associée à cette maladie.

Signalons que Wang et coll ont démontré le rôle central du complément dans l'arthrose dans des modèles humains et animaux. [3][1] Ces résultats pourraient se traduire prochainement par des thérapeutiques médicales pour cette importante maladie.

Cet article a été originalement publié sur Medscape.com; adapté et complété par Eliott Jeullaux.

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