Une nouvelle classe de molécules s'attaque à la leucémie lymphoïde chronique

Nouvelle classe pour la leucémie lymphoïde chronique

Une nouvelle molécule ciblant la protéine BCL-2, le navitoclax, pourrait changer la donne dans le traitement de la LLC. 9 janvier 2012

Melbourne, Australie — Les résultats d'un essai de phase I ^[1] indiquent que le navitoclax, un BH3 mimétique capable de bloquer la fonction de la protéine anti-apoptotique BCL-2, montre une activité anti-leucémique significative chez les patients atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC).

Le navitoclax, qui est aussi un inhibiteur des protéines de la famille BCL-x et BCL-w, induit fortement l'apoptose des cellules leucémiques in vitro. « Nous avons voulu tester l'innocuité, la pharmacocinétique et l'activité biologique du navitoclax lorsqu'il est administré par voie orale, in vivo » a expliqué l'auteur principal de l'essai, le Dr Andrew Roberts du Melbourne Royal Hôpital (Victoria, Australie).

« Le navitoclax agit dans la LLC car il empêche BCL-2 de fonctionner. Or les cellules de LLC sont très dépendantes de BCL-2 pour rester en vie » poursuit le Dr Roberts. « BCL-2 va également aider les cellules de la LLC et d'autres cellules cancéreuses à résister aux chimiothérapies classiques. Inhiber BCL-2 peut donc conduire à la mort les cellules de la LLC, ou les mettre en conditions de mourir si un autre stress est ajouté, par exemple une chimiothérapie ».

Une « révolution » dans le traitement de la LLC ?

Dans un éditorial associé à la publication de l'étude ^[2], le Dr Peter Hillmen du St. James Institut of Oncologie (Leeds, Royaume-Uni) a écrit que l'approche de Roberts et ses collaborateurs « pourrait bien annoncer le début d'une révolution dans le traitement de la LLC, s'appuyant sur l'utilisation d'une série de petites molécules, encore à différents stades de développement clinique, qui agissent en ciblant de nouveaux aspects de la biologie de la LLC. (…) La question clé est de savoir comment associer ces nouveaux agents de manière logique, afin d'obtenir le maximum de bénéfice clinique ». L'espoir est de parvenir à développer des associations de thérapies ciblées pour tous les patients atteints de LLC insiste-t-il.

Une réduction de la lymphocytose dans 9 cas sur 10

Au cours de l'essai, le Dr Roberts et son équipe ont traité 29 patients atteints de LLC, en rechute ou réfractaires aux traitements disponibles. Ils ne devaient avoir reçu aucune thérapie anti-LLC dans les 14 jours avant la première dose de navitoclax, ou dans les 30 jours précédents en cas de traitement par anticorps monoclonaux. Leur âge médian était de 67 ans (entre 50 à 79 ans). Vingt d'entre eux montraient au moins une caractéristique associée à un pronostic défavorable, notamment une adénopathie volumineuse, une résistance à la fludarabine, ou encore la délétion 17p13.2 ou 11q22.3 vue par hybridation in situ fluorescente.

Quinze patients ont reçu le navitoclax quotidiennement par voie orale, à des doses croissantes de 10, 110, 200 ou 250 mg par jour pendant 14 jours, suivis de 7 jours d'arrêt du médicament. Quatorze autres ont reçu la molécule à des doses de 125, 200, 250 ou 300 mg par jour pendant 21 jours.

Les résultats ont montré une activité significative du navitoclax contre la maladie, sous ses formes circulantes, ganglionnaires et spléniques. Parmi les 21 patients présentant une lymphocytose au début de l'étude, 19 (90%) ont montré une réduction d'au moins 50% de leur numération lymphocytaire. Cet effet a été observé dès les premiers jours du traitement par navitoclax.

Un effet sur la rate et les ganglions

Treize patients montraient une splénomégalie palpable au début de l'étude. Cette anomalie s'est résolue chez 5 patients, et une réduction partielle de la taille de la rate de 5 autres patients a été obtenue. Ces améliorations sont devenues évidentes au cours du troisième cycle de traitement chez 9 de ces patients.

De plus, la maladie ganglionnaire a été réduite chez 21 des 29 patients. Cette réduction s'est produite après une médiane de 50 jours (de 43 à 548 jours) après le début du traitement par navitoclax. Le volume des tumeurs a été réduit de 50% ou plus chez 11 patients, dont 10 qui avaient reçu au moins 200 mg par jour de navitoclax.

Chez les 26 patients traités avec plus de 110 mg de navitoclax par jour, 9 réponses partielles ont été obtenues (35%). La maladie s'est en outre stabilisée pendant plus de 6 mois chez 7 autres patients. Un bénéfice clinique a été observé chez les patients présentant une maladie réfractaire à la fludarabine, une adénopathie volumineuse ou une délétion 17p.

Les patients ont été traités pendant une durée médiane de 7 mois (de 1 à plus de 29 mois). Leur médiane de survie sans progression était de 25 mois.

Déterminer le degré d'efficacité et les meilleures associations

L'étude conclut que navitoclax administré en continu à une dose de 250 mg par jour constitue un protocole optimal pour de futures études. Une étude de phase II testant cette dose est presque terminée, a ajouté le Dr Roberts.

« Cette étude de phase I n'est qu'une première étape dans notre apprentissage du maniement de cette nouvelle famille de médicament(…). Des essais randomisés seront nécessaires pour déterminer le degré exact d'efficacité du navitoclax dans la LLC. Abbott et leurs partenaires Genentech ont par ailleurs lancé plusieurs études de phase précoce visant à évaluer l'efficacité de la molécule en association avec d'autres médicaments dans divers cancers, notamment dans la LLC » poursuit-il.

Pour l'instant, ce qu'on peut retenir est que « l'inhibition de BCL-2 et des protéines apparentées peut constituer une stratégie anti-cancer efficace ».

Cette étude a été soutenue par les Laboratoires Abbott et Genentech. Le Dr Roberts signale une relation financière avec les Laboratoires Abbott, le Dr. Hillmen des relations avec Gilead, Pharmacyclics, et Roche Pharmaceuticals.

Cet article a été originalement publié sur Medscape.com le 28 décembre 2011; adapté par Elodie Biet.

Citer cet article: Une nouvelle classe de molécules s'attaque à la leucémie lymphoïde chronique - Medscape - 9 janv 2012.