Le regard de Gilles Montalescot sur la querelle du génotypage

Dr Catherine Desmoulins

5 janvier 2012

Paris, France - Peut-on sérieusement remettre en question le risque accru de thrombose de stent chez les porteurs d'un ou deux allèles « perte de fonction » du cytochrome 2C19 en cas de traitement par clopidogrel ? Si la réponse est non, faut-il faire un test génétique ou de fonction plaquettaire, aux patients avant de traiter ?

Pr Gilles Montalescot

Le Pr Gilles Montalescot
(Institut de cardiologie, hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris), co-signataire d'une lettre dans le blogue du Dr Eric Topol ( Topolog
, édition internationale de theheart.org) donne son point de vue sur ces questions.

Heartwire- La méta-analyse du JAMA a-t-elle vraiment de quoi mettre le feu aux poudres [1] ?

Gilles Montalescot -Je ne comprends pas vraiment cette réaction : cette publication est quasi la copie conforme d'une méta-analyse de Baueur T et coll, parue l'été dernier dans le British Medical Journal et qui est pratiquement passée inaperçue. Il est vrai que l'auditoire du JAMA est plus important et que la revue touche un public américain. Mais les personnes qui s'intéressent au sujet avaient déjà été très critiques sur cette première méta-analyse et le débat a alimenté les discussions dans les couloirs de l'ESC 2011. L'éditorial au vitriol de Steven Nissen a dû contribuer à la mise à feu [2]. Il est vrai que S. Nissen s'emballe en disant que le débat est clos et qu'il n'y a pas de preuve d'un surrisque d'événements vasculaires. Sa demande de mener une étude clinique randomisée sur le sujet n'aura jamais lieu : vu le nombre de thromboses de stent attendu chez les patients stentés, il serait impossible d'avoir la puissance nécessaire. C'est là- dessus qu'Eric Topol est monté au créneau.

HW-Quelles erreurs méthodologiques reprochez-vous à ces deux méta-analyses ?

GM- Ces méta-analyses mélangent les premières études de petites taille dans des populations très homogènes de coronariens stentés et les grosses études que j'appelle de « frigidaires » où on a ressorti les échantillons des essais randomisés dans lesquels le clopidogrel était testé dans des populations très différentes avec des patients non forcément stentés ni même parfois coronariens. C'est un pot-pourri de très grosses études parfois même négatives comme CHARISMA : dans ce cas, comment démontrer un impact des variants perte de fonction sur le clopidogrel qui n'est pas diffèrent du placebo ? Cela n'a pas beaucoup de valeur et ne peut certainement pas répondre à la question de la pertinence de la génétique. Il faut faire la part de la bonne et de la mauvaise foi quand les auteurs expliquent que seules les grosses études avec beaucoup d'évènements sont fiables et que les petites études (qui montrent un surrisque de thrombose de stent/infarctus/décès) conduisent à des résultats biaisés. C'est exactement l'inverse : les grosses études sont souvent négatives et elles n'intéressent pas les patients visés par les tests génétiques.

En revanche, il est vrai que ces grandes études randomisées ont aidé à mieux cerner le périmètre utile pour les tests génétiques (et pas seulement les variants du CYP2C19) : on sait que plus on s'éloigne du syndrome coronarien aigu et/ou du patient stenté, moins ces tests sont utiles. Ainsi, chez les patients coronariens médicalement traités, chez les patients en FA, chez les artéritiques, après un AVC, ou lors de la prévention primo-secondaire de l'athérosclérose, on ne retrouve pas de surrisque cardiovasculaire chez les faibles métaboliseurs. Mais il faut noter que c'est là aussi ou le clopidogrel est le moins efficace.

HW-Les sociétés savantes AHA/ACC sont-elles vraiment en opposition avec la FDA comme le suggère S.Nissen ? Quelles sont les positions européenne (ESC) et française (SFC) sur le sujet ?

GM- Les experts de la FDA et ceux des sociétés savantes ne se contredisent pas. Les premiers ont simplement ajouté un avertissement alors que les autres émettent des recommandations, ce n'est pas la même chose.

AHA et ACC ont pris une position plus conservatrice mais la FDA n'a pas dit qu'il faut systématiquement faire un test génétique. Elle a joué la transparence car il est très facile d'avoir un génotype du CYP2C19 aux Etats-Unis. Il suffit de demander un kit sur internet et d'envoyer son prélèvement de salive par la poste. Les patients peuvent faire cela à l'insu de leur médecin.

L'AHA/ACC dit que, si l'on envisage de changer le traitement en fonction des résultats des tests génétiques, ce test peut être fait. Les autorités européenne et américaine sont à peu près alignées sur cette question même si l'ESC ne le dit pas aussi clairement. La France n'a pas pris de position très forte sur cette question. En Europe, les tests qu'ils soient génétiques ou de fonction plaquettaire pour le clopidogrel sont mentionnés dans les plus récentes recommandations ESC (infarctus non ST) sorties l'été dernier : il est précisé qu'il n'y a pas de raison de les pratiquer en routine.

HW-Si le génotypage a une place certaine, quand faut-il y avoir recours ?

GM- Tous les essais menés chez des coronariens stentés traités par clopidogrel vont dans le même sens : avoir un ou deux allèles perte de fonction du CYP2C19 majore le risque de thrombose de stent. Dans le travail de modélisation du risque de thrombose de stent précoce (Cayla G, et coll JAMA), sur les 9 facteurs de risque qui prédisent ce risque, 4 sont liés à l'inefficacité du clopidogrel dont deux sont génétiques.

Faire un test génétique est un moyen simple, élégant et peu onéreux d'optimiser les traitements dont on dispose à l'heure actuelle. Il suffit de gratter la joue d'un malade, de mettre le prélèvement dans une machine de la taille d'un ordinateur portable, d'attendre 40 mn pour avoir le résultat. En dépensant de 50 à 100 euros, on peut éviter une thrombose de stent qui conduit fatalement à provoquer un infarctus ou le décès. Mais en France, on n'est pas du tout dans le contexte américain où le coût du test est à la charge du patient et où des compagnies d'assurance privées sont prêtes à les rembourser pour ce cout. Seuls quelques centres cardiologiques, comme la Pitié-Salpêtrière, qui disposent des budgets de recherche clinique dédiés, pratiquent le génotypage. Les mutuelles françaises ou la Sécurité Sociale n'ont même pas imaginé s'intéresser au problème !

A la Pitié-Salpêtrière, si le patient le demande ou si le médecin qui s'occupe du malade le demande, on fait le test et on fournit le résultat. Devant un patient à haut risque comme un diabétique qui déjà fait plusieurs évènements coronaires, on a des raisons d'être inquiet et de faire un génotypage car on sait maintenant ce qu'il faut faire en cas de génotype défavorable : il faut tripler la dose de clopidogrel (de charge et d'entretien) ou passer au prasugrel en présence d'allèles perte de fonction.

Hw- Le génotypage pour évaluer la réponse à un produit dont on peut se passer (vu la présence du ticagrelor et du prasugrel) est un argument des opposants. Qu'en pensez- vous ?

GM -On a effectivement des molécules plus puissantes mais elles ont un coût, en terme financier et en termes d'effets secondaires. On ne pourra pas remplacer tous les traitements par clopidogrel en raison des indications et contre-indications de ces produits. Il arrive que des patients soient des supers répondeurs au clopidogrel et dans ce cas, il ne faut surtout pas les mettre sous prasugrel car on majore le risque hémorragique sans gain en matière de protection anti-ischémique. Malgré le ticagrelor et le prasugrel, il restera encore un grand nombre de patients stentés sous clopidogrel.

En cette période des vœux, un vœu pieux serait que dans notre pays, la CNAM ou l'HAS s'investissent sur une question comme celle-ci. Ce n'est pas anodin de dire qu'on laisse faire et cela se traduit par des échecs thérapeutiques et quelques milliers de réhospitalisations pour inefficacité génétique du médicament. Sur les 120 à 130 000 angioplasties annuelles en France, on sait qu'on aura 1 ou 1,5% de thromboses de stent pour ne parler que de cette complication.

Hw- Faut-il préférer le test génétique au test de fonction plaquettaire ?

GM- Le test génétique se fait une seule fois et le résultat est définitif (fiabilité de 99,9%), il n'y a pas de variation en fonction de l'état du malade comme c'est le cas avec les tests de fonction. L'idéal serait de pouvoir disposer des deux, de faire un test génétique à l'entrée dans le service et un test de fonction plaquettaire à la sortie. Des fabricants sont en train de développer un test conjoint.

Hw -Les règles de biostatistiques étant les mêmes pour tout le monde, comment expliquer l'existence d'interprétations aussi opposées ?

GM- Les auteurs de cette méta-analyse sont des statisticiens, pharmacologues, épidémiologistes sans avoir la connaissance du terrain et du vécu dramatique de la thrombose de stent. Vouloir faire une revue systématique de toutes les études avec méta-analyse est louable mais en l'occurrence n'importe quel cardiologue interventionnel vous dirait que ces patients sont tellement différents les uns des autres qu'on perd le message important qui concerne ceux d'entre eux qui entrent dans une salle de cathétérisme pour une angioplastie. Dans cette méta-analyse, l'effet taille des grosses études évaluant des populations non concernées par la question génétique a masqué le message essentiel qui concerne les SCA stentés en particulier.

Au -delà de cette querelle, il y a un vrai débat sur la médecine personnalisée sur la base de la génétique. C'est surprenant que cela soit tellement admis en hématologie, oncologie, périnatologie… et pas en cardiologie ! Il faut dire que dans certaines de ces spécialités les médicaments coûtent extrêmement chers et leurs indications sont sélectionnées. Dans notre cas on parle maintenant d'un produit génériqué et largement prescrit.

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