Des pas de géant dans le traitement du mélanome

Inhibition de la voie des MAP Kinases et immunothérapie dans le mélanome

Paris, France — À l'occasion des Journées Parisiennes de Dermatologie, les Prs Philippe Saiag (Hôpital Ambroise Paré, Boulogne-Billancourt), Brigitte Dreno (CHU Hôtel Dieu, Nantes) et Jean-Jacques Grob (Hôpital de la Timone, Marseille) ont fait un tour d'horizon de nouveautés thérapeutiques dans la prise en charge du mélanome en 2011 ^[1]. Cette année a, en effet, été très riche en innovations et cette tendance devrait se poursuivre dans les années qui viennent.

« Deux nouvelles classes thérapeutiques ont totalement modifié l'approche des mélanomes métastatiques dont le pronostic était jusqu'alors considéré comme très sombre (6 mois de survie en moyenne). Alors que l'on ne disposait jusque-là que de la dacarbazine, deux approches nouvelles ont été développées en 2010-2011 : l'inhibition d'oncogènes de la voie des MAPKinases avec notamment des essais cliniques utilisant un inhibiteur de la mutation V600E du gène BRAF et une immunothérapie par un anticorps monoclonal bloquant le CTLA4 exprimé à la surface des lymphocytes T activés, l'ipilimumab », analyse le Pr Grob.

Voie des MAPKinases

« Des mutations du gène BRAF sont détectées dans plus de la moitié des cas de mélanome. Il s'agit majoritairement de la mutation V600E dotée d'une activité enzymatique de la protéine correspondante, une kinase située en aval de RAS et en amont de MEK sur la voie des MAP Kinases », explique le Pr Saiag. Le vémurafénib cible spécifiquement cette enzyme et inhibe sa fonction de façon très importante en cas de mutation V600E.

Les études de phase I et II avaient prouvé l'efficacité de ce traitement avec un taux de réponse confirmée de 56 %, une médiane de survie sans progression de 7 mois et une médiane de survie globale de 14 mois. La régression tumorale était importante et précoce chez plus de la moitié des patients.

Ces résultats ont été confirmés par une étude de phase III qui montre un taux de réponse partielle ou complète de 48 % et une survie globale améliorée de 8 mois par rapport au traitement standard comprenant de la dacarbazine.

Ce traitement est à l'origine d'effets indésirables particuliers et notamment de l'apparition de tumeurs cutanées d'origine kératinocytaire à type de kérato-acanthomes ou de carcinomes épidermoïdes qui résulteraient d'une activation paradoxale de la voie des MAPKinases dans les cellules non porteuses de la mutation de BRAF.

Il semblerait aussi qu'il existe de nombreuses résistances secondaires à ce traitement après 8 à 12 mois d'utilisation. De nouvelles molécules actives sur d'autres mutations de BRAF - V600E, V600K ou V600D - ou sur MEK 1 ou 2 sont en cours d'évaluation.

Voie de l'immunothérapie

La deuxième voie thérapeutique est une immunothérapie qui est fondée sur l'activation non spécifique du système immunitaire par un anticorps monoclonal, l'ipilimumab, qui bloque le récepteur CTLA-4 (Cytotoxic T lymhocyte associated antigen 4).

Cette molécule est dotée d'une action frénatrice physiologique de la réponse immunitaire en interrompant le signal de co-stimulation positive au moment de la présentation des antigènes aux lymphocytes. En bloquant ce frein, le système immunitaire est actif de façon permanente. Actuellement seul l'ipilimumab - associé ou non à une vaccination peptidique - a prouvé son efficacité chez des patients atteints de mélanomes métastatiques déjà traités par chimiothérapie. La survie globale était améliorée (10 mois contre 6,4).

Un résultat positif a aussi été obtenu en couplant l'ipilimumab avec la dacarbazine. « L'effet de ce type de traitement est généralement tardif et prolongé, ce qui a conduit à modifier les critères de jugement de l'efficacité des immunothérapies afin d'inclure les réponses différées. D'autres immunothérapies ciblant notamment PD1 et son ligand semblent aussi prometteuses », précise le Pr Dreno.

Deux nouveaux axes de recherche sont en cours. L'un vise à associer les traitements les plus récents de façon simultanée ou séquentielle afin d'obtenir de meilleurs résultats. L'autre a pour but de découvrir des biomarqueurs somatiques ou constitutionnels qui pourraient prédire ou déterminer précisément la réponse aux immunothérapies.

Citer cet article: Des pas de géant dans le traitement du mélanome - Medscape - 13 déc 2011.