Seattle, Etats-Unis - Avancée notoire dans le traitement de la mucoviscidose : le premier traitement qui agit directement sur la protéine de membrane CFTR codée par le gène qui dysfonctionne dans la mucoviscidose réduit significativement les symptômes de la maladie. Selon un travail publié par le New England Journal of Medicine, ce nouveau médicament ivacaftor améliore la fonction pulmonaire, diminue le nombre des exacerbations et permet d'obtenir une prise de poids chez des patients porteurs d'au moins une mutation G551D-CFTR soit 5 % des mucovisidosiques. [1]
Les deux dernières décennies ont modifié totalement l'approche du traitement des patients atteints de mucoviscidose. Aujourd'hui, la prise en charge comporte généralement de la dornase alfa, de l'azithromycine par voie orale, de la tobramycine inhalée et du sérum salé hypertonique. Elle permet de limiter les effets cliniques de la maladie et d'améliorer la qualité de vie. Mais en dépit de la découverte du gène responsable de la mucoviscidose en 1989, le CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator), aucune approche ciblant directement la protéine de membrane codée par le gène n'avait été couronnée de succès. Désormais, il semble qu'une nouvelle ère s'ouvre. Elle est le fruit d'une collaboration étroite entre la recherche fondamentale universitaire et des industriels coordonnée par l'association américaine contre la mucoviscidose.
Agir sur les échanges ioniques et hydriques
Le médicament, l'ivacaftor ou VX-770, testé contre placebo chez un total de 187 enfants de plus de 12 ans agit in vitro sur la protéine canal CFTR qui assure les échanges de chlore, de sodium et d'eau entre les cellules et le milieu extérieur. Il est qualifié de potentialisateur c'est-à-dire qu'il restaure la fonctionnalité de la protéine et améliore les échanges ioniques et hydriques. Ce médicament n'est actif que si le patient est porteur d'au moins une mutation de type G5551D-CFTR qui concerne 4 à 5 % des mucovisidosiques.
Dès la deuxième semaine
Les deux groupes d'enfants (84 dans le bras ivacaftor 150 mg par voie orale deux fois par jour et 83 témoins) bénéficiaient du traitement symptomatique considéré comme optimal : dornase alpha pour 69 % d'entre eux, azithromycine oral pour 63 % et tobramycine inhalée pour 39 %.
Dès la deuxième semaine de traitement, l'ivacaftor a permis d'améliorer le VEMS (Volume expiratoire maximal par seconde) de plus de 10 %. Cette valeur atteinte 17 % à 24 semaines et reste à ce niveau à 48 semaines (p<0,001). Le risque d'exacerbations a été réduit de 55 % en cas de traitement actif à 48 semaines et à 24 semaines 78 % des sujets sous ivacaftor n'avait présenté aucune manifestation cliniques contre 51 % dans le groupe placebo (p<0,001). Le score subjectif de ressenti de la maladie a lui aussi été amélioré (8,6 points sur un score de 100 contre une perte moyenne de 5 points dans le groupe témoin).
Une prise de poids de 2,7 kg
L'utilisation du potentialisateur de la protéine CFTR s'est aussi traduit par une prise de poids significative : 2,7 kg de plus que le placebo en moyenne à 48 semaines (p<0,001), ce qui tend à prouver que la molécule agit aussi sur les troubles gastro-intestinaux de la mucoviscidose (insuffisance pancréatique, diabète, maldigestion, anorexie). Enfin, la mesure du chlore par le test à la sueur confirme l'effet du médicament et ce, dès la deuxième semaine : cette valeur a en effet était abaissée de 48,1 mmol/L pour une valeur de base de 100 mmol/L et une valeur seuil de la maladie de 60 mmol/L (p<0,001). Le traitement a été bien toléré et le nombre d'effets indésirables rapportés a été similaire dans les deux groupes.
D'autres mutations
Si le traitement par ivacaftor reste limité à 5 % des patients, cette approche pharmacologique innovante est déjà déclinée pour d'autres anomalies génétiques de la protéine CFTR en particulier en cas de mutation F508del qui est retrouvée chez 70 % des mucoviscidosiques. Deux équipes françaises (hôpital Necker Enfants Malades et hôpital Robert Debré) sont impliquées dans des essais cliniques plus larges du VX-770 et dans de nouvelles molécules qui ciblent des anomalies génétiques spécifiques du gène CFTR.
| L'étude a été financée par Vertex Pharmaceuticals, the National institute for health research respiratory disease biomedical research unit (Londres), the Cystic fibrosis foundation therapeutic development center, the Institute for translational health sciences, the NIH et les universités de Seattle, Pennsylvanie, Alabama et l'Irlande du nord. |
Citer cet article: L'ivacaftor, premier traitement ciblé de la mucoviscidose, est très prometteur - Medscape - 17 nov 2011.
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