POINT DE VUE

Production de cellules humaines de pancréas : une voie thérapeutique ?

Aude Lecrubier

Auteurs et déclarations

18 octobre 2011

Création des premières cellules pancréatiques humaines, une avancée majeure

Raphael Scharfmann, co-auteur des travaux ayant permis la création des premières cellules bêta pancréatiques humaines, nous éclaire sur les implications et les perspectives de cette avancée majeure.
18 octobre 2011

Point de vue de Raphael Scharfmann

Des chercheurs de l'Inserm et du CNRS, en collaboration avec EndoCells, une start up qu'ils ont créée, ont mis au point une technologie qui a permis de générer les premières lignées de cellules bêta pancréatiques humaines capables de produire et de secréter de l'insuline [1]. Ces cellules étaient attendues par les scientifiques du monde entier depuis près de 30 ans. Ils pourront désormais les étudier, à loisir, dans l'espoir de mieux comprendre les mécanismes du diabète et de découvrir de nouveaux traitements.

Medscape France a demandé une mise en perspective de cette innovation majeure à Raphael Scharfmann, co-auteur de l'étude.

Medscape France : Cela fait 30 ans que les chercheurs tentent de produire des cellules bêta du pancréas capable de produire de l'insuline. Quelles ont été les clés de votre succès ?

R. S. : Le principal obstacle à la production de lignées de cellules bêta pancréatiques humaines est l'accès à du tissu pancréatique humain. La deuxième limite est que les meilleures lignées de rongeur ont été générées par transgénèse (transfert de gène dans l'œuf) ce qui n'est pas envisageable chez l'humain. En outre, l'une des raisons des échecs précédents est que les travaux ont été réalisés principalement à partir d'îlots pancréatiques adultes qui se sont révélés assez peu plastiques en termes de transformation. De notre côté, nous avons travaillé à partir de tissus humains fœtaux comme quelques autres équipes, mais la clé de notre succès a été de réussir à découper la problématique par étapes en validant les données à la fois chez le rongeur et chez l'homme et en prenant le temps nécessaire. Nous avons commencé ce projet il y a dix ans et la réussite vient de l'étroite collaboration entre l'équipe de Philippe Ravassard du CNRS (hôpital de la Pitié Salpêtrière), notre équipe INSERM, et Paul Czernichow, de la start-up EndoCells que nous avons créée.

Quelles sont les implications pratiques de cette nouvelle technologie ?

R. S. : L'intérêt de la mise au point de notre technologie est de disposer, désormais, de cellules bêta pancréatiques humaines, en théorie, en quantité illimitée, ce qui permet de les étudier.

A l'inverse d'autres cellules, il est impossible de recueillir des cellules pancréatiques bêta humaines par biopsie car la procédure est extrêmement invasive et dangereuse pour le patient. Jusqu'ici la seule source de cellules bêta pancréatiques était les pancréas de patients décédés à partir desquels, par un processus complexe, les cellules bêta étaient recueillies puis mises en culture, mais elles ne survivaient pas longtemps.

Le fait de disposer des cellules bêta pancréatiques reproductibles à l'infini va nous permettre d'étudier la physiologie et la physiopathologie de ces cellules. Nous pourrons alors rechercher de nouvelles molécules capables de protéger du dysfonctionnement des cellules dans le diabète de type 2 et de la destruction cellulaire dans le diabète de type 1.

Quelles sont les perspectives de ces travaux en termes de thérapie cellulaire ?

R. S. : L'un des objectifs de Paul Czernichow de la société EndoCells est d'explorer la piste de la thérapie cellulaire et donc la greffe de ces nouvelles cellules. Mais cette voie présente des étapes importantes à franchir. Il faut, notamment, prévoir de déléter l'oncogène, ce que nous savons faire sur un petit nombre de cellules mais, ce qu'il reste à valider sur un grand nombre de cellules.

Je pense, en revanche, que ces cellules peuvent être utilisées rapidement dans des modèles précliniques de thérapie cellulaire. Aujourd'hui, une des limites de la thérapie cellulaire du diabète est que nous ne disposons pas d'outils robustes et reproductibles pour étudier les conditions optimum d'une greffe. La transplantation de nos cellules à des souris va permettre d'étudier les questions du meilleur emplacement de la greffe, du nombre de cellules à implanter, de la protection des cellules, et de toutes les conditions qui font que la greffe marche plus ou moins bien.

A l'heure actuelle, un certain nombre d'équipe sont capables de récupérer des îlots chez des patients décédés et de les transplanter à des patients diabétiques en leur donnant des très fortes doses d'immunosupresseurs. Globalement, le taux de succès est satisfaisant mais seuls quelques dizaines de patients sont transplantés dans le monde.

Et en termes de thérapie régénératrice ?

R. S. : En parallèle des thérapies cellulaires qui consistent en un remplacement des cellules, les théories régénératrices partent du principe qu'il resterait dans le pancréas des quantités minimes de cellules progénitrices qui sous l'effet d'un médicament à découvrir, redonneraient des cellules bêta pancréatiques. Cela reste aussi de l'ordre du rêve mais peut être qu'un jour le rêve deviendra réalité.

Votre nouvelle technologie pourrait-elle permettre de générer d'autres lignées de cellules humaines ?

R. S. : Nous y travaillons. Actuellement, nous tentons de produire des cellules capables de générer d'autres hormones. Nous pouvons par exemple imaginer produire des hormones de la glande parathyroïde, par exemple. En théorie, nous pouvons imaginer produire tout type de lignées humaines avec notre approche.

Rappel de l'étude

Grâce à un protocole innovant, les équipes de Raphael Scharfmann, de Philippe Ravassard en collaboration avec Paul Czernichow de la société EndoCells, ont réussi à obtenir plusieurs lignées de cellules très proches d'une cellule bêta humaine adulte, capables de restaurer un contrôle de la glycémie chez des souris diabétiques.

Techniquement, les chercheurs ont transféré un vecteur viral comprenant un oncogène « gène immortalisant » sous contrôle du promoteur de l'insuline dans des petits fragments de pancréas fœtaux humains.

Le tissu a été infecté au hasard mais l'oncogène ne s'est exprimé que dans les cellules bêta qui se développaient puisqu'il était sous le contrôle du promoteur insuline. Le transgène a donc assuré un avantage sélectif aux cellules bêta qui se sont multipliées et sont devenues immortelles.

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