Supériorité de l'apixaban sur les AVK dans la FA, selon ARISTOTLE

Vincent Bargoin

28 août 2011

Paris, France - Depuis juin dernier, à la faveur d'un communiqué de Bristol-Myers Squibb et Pfizer sur les résultats d'ARISTOTLE, on savait l'apixaban (Eliquis®) non inférieur à la warfarine dans la FA. Selon les résultats complets de l'étude, présentés par le Prs Christopher Granger (Duke University, Durham, Etats-Unis) et Lars Wallentin (Université d'Uppsala, Suède) au congrès de l'European Society of Cardiology 2011, et publiés simultanément dans le New England Journal of Medicine, c'est même de supériorité dont il s'agit [1][2].

« La bonne nouvelle est la réduction simultanée des AVC et des saignements », résume le Pr Granger.

 
La bonne nouvelle est la réduction simultanée des AVC et des saignements - Pr Christopher Granger (Duke University)
 

Pr Lars Wallentin

Pour sa part, le Pr Wallentin souligne « le profil de sécurité impressionnant » de l'apixaban, qui, notamment, « n'augmente pas les saignements gastro-intestinaux. »

Comparaison en double aveugle versus AVK

ARISTOTLE visait à comparer l'apixaban en prévention des AVC et des embolies systémiques chez des patients en FA, présentant un facteur de risque additionnel aux AVC. On note que l'anti-Xa s'était déjà révélé supérieur à l'aspirine dans l'essai AVERROES, d'ailleurs interrompu prématurément pour cette raison (réduction de 55% du risque d'AVC, sans augmentation des saignements majeurs).

L'apixaban a donc été évalué par rapport à des doses de warfarine ajustées sur un INR de 2-3, chez 18 201 patients présentant à la fois une FA et au moins un facteur de risque additionnel d'AVC (âge > 75 ans, antécédent d'AVC, d'AIT ou d'embolisme systémique, IC symptomatique dans les 3 mois précédents, FEVG < 40%, diabète, HTA traitée). Dans l'effectif recruté, le CHADS2 score moyen était de 2,1.

La dose d'apixaban habituelle était de 2 x 5 mg / j. Une dose réduite, de 2 x 2,5 mg/j a été utilisée chez les patients (4,7%) présentant au moins deux des critères suivants : âge > 80 ans, poids < de 60 kg, créatinine sérique > 1,5 mg/dL. Les patients présentant une insuffisance rénale sévère étaient, eux, exclus de l'étude.

L'étude a été menée de manière randomisée et en double-aveugle. Elle impliquait donc des mesures d'INR chez tous les patients, à la différence de RE-LY, menée, elle, en ouvert (avec une adjudication des évènements en aveugle).

Enfin, pas moins de 1034 centres ont été mobilisés dans ce travail, répartis dans 39 pays, les centres coordonnateurs étant les Instituts de Recherche Clinique d'Uppsala, en Suède, et de la Duke University, aux Etats-Unis.

Le critère primaire associait AVC (ischémiques et hémorragiques) et embolisme systémique. L'essai a été conçu pour tester la non infériorité, mais « avec l'objectif secondaire clé de tester la supériorité sur le critère primaire, et sur les taux de saignements majeurs et de décès toutes causes », précisent les auteurs du papier du NEJM.

Supériorité sur le critère primaire

Durant un suivi moyen de 1,8 ans, le temps passé à l'INR cible était de 66% en médiane, et de 62,2% en moyenne, après exclusion des valeurs relevées dans la première semaine après randomisation, et durant les périodes d'interruption de traitement (interventions chirurgicales,…).

Durant ce suivi, l'incidence annuelle du critère primaire a été de 1,27% parmi les patients traités par apixaban, contre 1,60% parmi les patients sous AVK, soit un RR de 0,79 en faveur de l'apixaban, correspondant à un p<0,001 pour la non infériorité, et égal à 0,01 pour le test de supériorité.

Enfin, le résultat est homogène dans les différents sous-groupes : prise ou non d'AVK auparavant, âge, sexe, poids, type de FA, antécédent d'AVC ou d'AIT, diabète, IC, CHADS2 score (<1, 2, >3), sévérité de l'insuffisance rénale, dose d'apixaban (2 x 2,5 ou 2 x 5 mg /j), région géographique, utilisation d'aspirine. La seule catégorie de patients pour laquelle une tendance favorable aux AVK est observée est le sous-groupe des moins de 65 ans.

Bénéfice sur les saignements majeurs et la mortalité toutes causes

En ce qui concerne les saignements majeurs (critères ISTH), leur incidence annuelle était de 2,13% dans le groupe apixaban, contre 3,09% dans le groupe warfarine (RR=0,69 ; p<0,001). On note qu'avec les critères GUSTO, le RR de saignement sévère avec l'apixaban passe à 0,49 (p<0,001).

En rapport avec ce moindre risque hémorragique avec l'apixaban, on note que le bénéfice de l'anti-Xa sur les AVC est dû à la réduction des AVC hémorragique (incidences : 0,24% vs. 0,47%/an ; RR=0,51 ; p<0,001). Vis-à-vis des AVC ischémiques ou d'origine incertaine, l'écart entre apixaban et warfarine n'est pas significatif (0,97% vs. 1,05%/an ; RR=0,92 ; p=0,42).

Enfin, l'incidence des IDM s'est révélée équivalente dans les deux groupes (p=0,37). Mais au final, les taux de décès, toutes causes confondues, étaient en faveur de l'apixaban, quoiqu'avec une faible significativité (3,52% et 3,94% ; RR=0,89 ; p=0,047).

 
La réduction des saignements sous apixaban était cohérente dans tous les quartiles [de temps passé à l'INR cible] - Pr Lars Wallentin (Université d'Uppsala)
 

En conclusion de sa présentation, le Pr Wallentin a rappelé que « dans ce type d'étude, la qualité du groupe contrôle est naturellement très importante. » La qualité du traitement par AVK dépendant du temps passé à l'INR cible, une analyse supplémentaire a été effectuée par quartiles : moins de 58% de temps passé à l'INR cible, 58-65,7%, 65-72,2%, plus de 72,2%. « La réduction des saignements sous apixaban était cohérente dans tous les quartiles », a-t-il souligné.

L'étude ARISTOTLE a été financée par Bristol-Myers Squibb et Pfizer.

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