Rocket-AF (enfin) publiée

Aude Lecrubier

23 août 2011

Kansas City, Etats-Unis — Durham, Etats-Unis — L'étude ROCKET-AF (Rivaroxaban Once daily oral direct Factor Xa inhibition Compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and embolism Trial in Atrial Fibrillation), qui compare le rivaroxaban (Xarelto®) 20 mg/j à la warfarine (AVK) en prévention des accidents vasculaires cérébraux (AVC) chez les patients en fibrillation atriale (FA), avait été présentée lors du congrès de l'AHA 2010. Elle vient d'être publiée dans le New England Journal of Medicine[1].

Elle montre que le rivaroxaban se révèle non inférieur à la warfarine pour la prévention des AVC et des embolies systémiques chez les patients en FA à risque modéré ou élevé. Il atteint la supériorité en per protocole, mais pas en intention de traiter. Les effets indésirables sont identiques avec moins d'hémorragies fatales et d'AVC hémorragiques.

« La warfarine réduit le risque d'AVC ischémique dans la FA, mais elle requiert un monitoring serré et un fréquent ajustement des doses », rappelle l'équipe dirigée par le Dr Manesh Patel (Duke Clinical Research Institute, Durham, Etats-Unis). Le rivaroxaban, un inhibiteur direct du facteur Xa à administration oral, pourrait s'avérer plus sûr et plus simple d'utilisation, ajoutent-ils.

Dans cette étude internationale multicentrique réalisée en double aveugle, 14264 patients avec FA non valvulaire -score CHADS2 = 3,5) ont été randomisés pour recevoir soit la warfarine, avec un INR maintenu entre 2 et 3, soit le rivaroxaban 20 mg en une prise par jour. Une dose de 15 mg par jour était prévue pour les patients avec une clearance de la créatinine basse (moins de 50 ml/minute). La durée moyenne du traitement était de 19 mois. Le critère principal d'efficacité était un critère composite portant sur les AVC et les embolies systémiques.

La non-infériorité du rivaroxaban en ITT

L'analyse per protocole globale fait ressortir une supériorité clinique, significative sur cet effectif (incidence du critère principal : 1,7 % vs 2,2 % par an; HR=0,79, IC 95% ; p < 0,001 pour la non infériorité).

En revanche, les résultats, analysés en intention de traiter, montrent, sur le critère principal, la non-infériorité du rivaroxaban sur la warfarine (2,1 % vs 2,4 %; HR = 0,88, IC 95% ; p<0,001 pour la non infériorité ; p=0,12 pour la supériorité).

Dans un éditorial accompagnant l'article [2], le Dr Gregory del Zoppo (Université de l'Ecole de Médecine de Washington, Seattle, Etats-Unis) et le Dr Misha Eliasziw (Université de Calgary, Canada) notent que l'analyse en intention de traiter étant négative, les données ne confirment pas la supériorité du rivaroxaban sur la warfarine. Au lieu de clarifier la question de la non-infériorité/supériorité, les éditorialistes jugent que  « les multiples analyses ont apporté une certaine confusion autour de l'efficacité du rivaroxaban sur la warfarine. »

 
Les multiples analyses ont apporté une certaine confusion autour de l'efficacité du rivaroxaban sur la warfarine — Drs Gregory del Zoppo, et Misha Eliasziw
 

Toutefois, les éditorialistes indiquent que dans la prise en charge des patients souffrant de fibrillation atriale, les alternatives orales à la warfarine sont là, et que leur simplicité d'utilisation est attractive pour les patients et les cliniciens. Ces agents semblent avoir une efficacité comparable à celle de la warfarine, «  à la réserve près que les comparaisons semblent dépendre de la facilité avec laquelle le patient peut être traité par warfarine », indiquent-ils.

Moins d'hémorragies fatales intracrâniennes

Concernant les données de sécurité (hémorragies majeures ou ayant un impact clinique), leur incidence est également équivalente dans les deux bras (14,9% par an pour le bras rivaroxaban vs 14,5% par an pour le bras warfarine, p=0,44 ; HR=1,03, IC 95%, p=0,44). Les auteurs ont, en revanche, constaté un nombre réduit d'hémorragies fatales ou concernant des organes critiques (0,2% vs 0,5%, p=0,003) et surtout moins d'hémorragies intracrâniennes (0,5 vs 0,7 ; p = 0,02) dans le bras rivaroxaban.

Dans leur éditorial, Gregory del Zoppo et Misha Eliasziw notent que la réduction du nombre d'hémorragies intracrâniennes a aussi été observée avec le dabigatran dans l'étude RE-LY, mais qu'il n'existe pas à l'heure actuelle d'explication. « Une des pistes serait que les nouveaux agents antithrombotiques agissent sur une cible spécifique du système hémostatique alors que la warfarine agit sur plusieurs cibles », suggèrent-ils.

Les éditorialistes notent également que les essais n'adressent pas la question importante de l'absence d'antidotes capables d'inverser rapidement les effets anticoagulants du rivaroxaban ou du dabigatran en cas d'hémorragie ou de chirurgie engageant le pronostic vital. Ils appellent à de nouvelles études.

Rappelons que deux cas de surdosage par le dabigatran, rapportés dernièrement par une équipe de l'Hôpital Lariboisière, ont montré l'importance du problème de l'antidote.

Et maintenant ?

Le rivaroxaban devrait passer devant le Cardiovascular and Renal Drug Advisory Committee de la FDA le 8 septembre. Le panel d'expert devrait alors préciser s'il juge que le rivaroxaban devrait être indiqué en prévention de l'AVC et de l'embolie systémique chez les patients en fibrillation atriale non valvulaire. La FDA a déjà donné une autorisation de mise sur le marché à l'anticoagulant en prévention de la thrombose veineuse profonde dans le cadre des remplacements de prothèses de hanche ou du genou.

En parallèle, les premiers résultats de l'essai ARISTOTLE comparant l'apixaban, un autre inhibiteur du facteur Xa, à la warfarine chez des patients en FA présentant des facteurs de risque d'AVC semblent également montrer une non-infériorité du nouvel antithrombotique. Les résultats définitifs de l'essai devraient être présentés au congrès de l'European Society of Cardiology 2011 à Paris le 28 août.

L'étude ROCKET-AF a été financée par Johnson&Johnson et Bayer.
Le Dr Manesh Patel a précisé avoir reçu des honoraires d'Ortho McNeil Janssen et de Bayer, et être membre d'un conseil consultatif pour Genzyme.
Les éditorialistes n'ont pas rapporté de liens d'intérêts.

Commenter

3090D553-9492-4563-8681-AD288FA52ACE
Les commentaires peuvent être sujets à modération. Veuillez consulter les Conditions d'utilisation du forum.

Traitement....