Réversion d'IC sévère sous assistance ventriculaire et traitement pharmacologique

Pascale Solère

9 février 2011

Londres, Grande-Bretagne — Alors que le recours aux assistances ventriculaires tend à se développer chez des patients en attente de transplantation ou ne pouvant être transplantés, une petite étude prospective menée au Royal Brompton and Harefield Hospital (Londres, R.-U.) vient ouvrir de nouvelles perspectives. Cette étude montre qu'une assistance ventriculaire gauche à flux continu (Heartmate II), associée à un traitement pharmacologique spécifique — blocage du SRA par IEC/bêtabloquants/ARA II/anti-aldostérone, puis bêta 2 activation (clenbutérol) — permet la récupération à long terme d'une proportion surprenante de patients en insuffisance cardiaque sévère, non ischémique [1].

 
[Ces] données suggèrent que les assistances ventriculaires utilisées comme plateforme peuvent permettre la récupération chez un nombre signifiant de patients — Pr Birks (Harefield, GB, Louisville, É.-U.)
 

« Sur 20 patients présentant une IC sévère, non ischémique, implantés avec une assistance ventriculaire gauche à flux continu, puis traités par une association IEC/bêtabloquants/ARA II/anti-aldostérone, suivie d'une bêta 2 activation (clenbutérol), 12 ont récupérés et ont pu être explantés, avec, parmi ces patients, une survie sans récidive de 83 % à 3 ans. Des données qui suggèrent que les assistances ventriculaires utilisées comme plateforme peuvent permettre la récupération chez un nombre signifiant de patients, » conclut le Pr Emma Birks (Harefield, Grande-Bretagne, et Louisville, États-Unis).

Sur fond d'assistance ventriculaire, un traitement pharmacologique en deux phases

L'équipe du Harefield Hospital a développé une stratégie associant une assistance ventriculaire gauche (AVG) prolongée, plus un traitement pharmacologique spécifique en deux phases. Cette stratégie avait déjà été utilisée par la même équipe dans une première série, utilisant une assistance VG pulsatile (Heartmate I), dont les résultats, prometteurs, avaient été publiés en 2006. [2]

La première phase du traitement pharmacologique vise à maximiser le taux de récupération de cardiomyopathies dilatées sous AVG. Pour faire réverser l'hypertrophie et le remodelage, l'idée consiste à recourir à un blocage massif du système rénine-angiotensine-aldostérone, en utilisant de fortes doses d'IEC/bêta bloquant/ARA II/anti-aldostérone, plus de la digoxine.

Lors de cette première phase de traitement, les patients ont été suivis régulièrement par des échographies, des tests d'efforts et des cathétérismes, réalisés alors que l'assistance ventriculaire était ramenée à débit minimal (600 rpm).

Une fois le remodelage opéré (diamètre VG télédiastolique < 60 mm), une seconde phase destinée à augmenter la durabilité de la récupération après explantation, vient compléter le traitement. On passe alors du carvédilol au bisoprolol — béta-1 bloquant — auquel on associe le clenbutérol, un bêta-2 agoniste, à haute dose (titration jusqu'à 700 microgx3/j, sous réserve d'une fréquence cardiaque < 100 bpm). Le clenbutérol* promeut une hypertrophie physiologique chez l'animal.

L'explantation elle-même était envisagée pour les critères suivants (sous AVG à 600 rpm) : diamètre VG télédiastolique < 60 mm, diamètre VG télésystolique < 50 mm, pression capillaire pulmonaire < 12 mm Hg, index cardiaque de repos > 2,8 l/mn.m2, et une consommation maximale d'oxygène à l'exercice mVO2 > 16 ml/kg.mn.

Enfin, après explantation, le clenbutérol était stoppé, et le traitement par carvedilol/IEC/ARA II/anti-aldostérone et digoxine, repris.

Un énorme espoir pour des cardiomyopathies hypertrophiques en IC sévère

Dans l'essai britannique, 23 patients ont été initialement inclus. Vingt ont survécu à l'implantation, et 12 (60 %) ont pu être explantés, après 286 + 97 jours en moyenne.

Deux patients sont décédés peu après cette explantation (J14 et J 26). Les 10 survivants n'ont pas fait de récidive et étaient toujours en IC de classe I après un suivi moyen de 431 + 337 jours (56-1112 j).

« La comparaison des patients qui ont récupéré et de ceux qui n'ont pas récupéré, montre notamment l'importance de la durée d'évolution de l'IC avant implantation. Ainsi, les 8 patients symptomatiques depuis moins de six mois ont tous récupérés, et seulement 4 des 12 patients symptomatiques depuis plus de 6 mois », souligne le Pr Birks.

Comparaison directe des paramètres préopératoires de patients ayant ou non récupéré


Caractéristiques initiales
Patients ayant récupéré et explantés
(n = 12)
Patients n'ayant pas récupéré
(n = 8)
Âge
33,5 + 13
37,8 +  12
Sexe (H vs F)
10  vs   2
6   vs   2
Cardiomyopathie Hypertrophique isolée vs familiale
10   vs   2
8    vs    0
Ancienneté de l'IC : médiane (min- max) en mois
3,5 (1,5-84)
67 (12-132)
Ionotropes
2,3 + 0,9
1,8 + 1,2
Ballon de contre-pulsion intra-aortique
3
4
Ventilation
2
0
Assistance avant Heartmate II
Levitronix 2, ECMO 1
Levitronix 1
Assistance ventriculaire droite requise
2
1

 
Dans la majorité des centres, les AVG sont utilisées en attente de transplantation ou à titre de traitement palliatif, sans que la fonction cardiaque sous-jacente soit évaluée. Ces centres ont donc peu de chances d'observer un taux de récupération élevé — Pr Birks
 

« Dans la majorité des centres, les AVG sont utilisées en attente de transplantation ou à titre de traitement palliatif, sans que la fonction cardiaque sous-jacente soit évaluée. Ces centres ont donc peu de chances d'observer un taux de récupération élevé », explique le Pr Birks.

« Or un nombre croissant de patients dans l'avenir vont être implantés, et parmi eux, tous ceux ayant une cardiopathie dilatée sont des candidats à la récupération. Peut-être que si les implantations interviennent à un stade plus précoce, encore plus de patients pourraient récupérer » ajoute-t-elle.

« Même si cette étude a ses limites — petite taille, absence de groupe contrôle rendant difficile d'évaluer le rôle du clenbutérol — nous croyons que ces résultats devraient encourager les centres à promouvoir et tester la récupération ».

Une bonne nouvelle, encourageant la mise en route d'autres études

Dans un éditorial de Circulation, le Pr Simon Maybaum (New York) résume les choses ainsi :

 
Cette étude monocentrique intrigante apporte un nouvel espoir pour des patients sélectionnés sous AVG — Pr Maybaum (New York)
 

« Durant les 3 ans de l'étude, 33 patients ont été implantés avec une assistance Hearmate II à Harefield. Parmi eux, 23 (70 %) non ischémiques ont été considérés comme aptes au protocole de récupération. Sur les 20 (61%) survivants à l'implantation (3 décès per-op), tous traités avec ce protocole, 12(60 %) ont récupéré et ont pu être explantés dont 10 (50 %) sont toujours survivants et sans récidive jusqu'ici (56 à 1112 jours). Donc 43 % d'IC non ischémiques implantés pourraient bénéficier d'une récupération persistante ».

« Alors qu'avec les délais croissants de la transplantation, la frontière s'estompe entre le patient implanté "en attente de transplantation" et le patient dont l'implantation est en fait considérée comme traitement final, cette étude monocentrique intrigante apporte un nouvel espoir pour des patients sélectionnés sous AVG », ajoute le Pr Maybaum.

Heartmate II

Le Pr Maybaum souligne par ailleurs l'évolution des résultats de l'AVG. « Dans une méta-analyse récente menée sur 1108 patients inclus dans l'étude HMII
en attente de transplantation ou pour traitement final, le taux de récupération est seulement de 1,8 % », note-t-il.

Pour illustrer le caractère exceptionnel des résultats publiés dans Circulation, le Pr Maybaum propose un tableau récapitulatif de différents essais de récupération persistante après implantation VG. Les chiffres qui se rapprochent le plus des derniers résultats proviennent en fait d'une précédente étude, menée dans l'IC non ischémique par la même équipe (Briks et al, 2006), et selon le même protocole, mis à part l'assistance, qui était de type pulsatile (Heartmate I).

Le Pr Maybaum note d'ailleurs que cette première étude menée par l'équipe de Birks, avec une assistance à flux pulsatile, est actuellement refaite aux États-Unis, dans le cadre d'un protocole multicentrique. Il s'agit de l'étude HARPS (Harefield Recovery Protocol Study), qui devait inclure 40 patients. « À ce jour 17 patients ont été traités. Les résultats devraient être présentés dans un futur proche », affirme le Pr Maybaum.

Taux de récupération persistante après explantation d'une assistance ventriculaire gauche


n
Étiologie de l'IC :
Cardiomyopathie ischémique (CMI) ou dilatée (CMD)
Récupération persistante
n (%)
Suivi minimal (mois)
Mancini et al. (1998)
111
51 CMD, 60 CMI,
1 (1 %)
15
Dandel et al. (2005)
131
CMD
17 (13 %)
36
Birks et al. (2006)
24
CMD
8 (33 %)
48
Maybaum et al. (2007)
67
37 CMD, 30 CMI
4 (6 %)
12

 
 Les futures études devront s'attacher à préciser le rôle des traitements conventionnels et non conventionnels (clenbutérol) sous AVG et quels patients sont les plus à même d'en bénéficier — Pr Maybaum
 

« Il est difficile de préciser la part du traitement pharmacologique en particulier de la bêta-2 activation par clenbutérol — utilisée à une dose 25 fois supérieure à celle utilisée dans l'asthme — sur cette récupération sous assistance ventriculaire gauche à flux continu. D'autant que la fonction ventriculaire était déjà très améliorée après la première phase de traitement et n'a manifestement pas progressé après », ajoute le Pr Maybaum.

« Les futures études devront donc s'attacher à préciser le rôle des traitements conventionnels et non conventionnels (clenbutérol) sous AVG, et quels patients sont les plus à même d'en bénéficier », conclut-il.

*Le clenbutérol est réservé à l'usage vétérinaire en France.

L'étude publiée dans Circulation a été financée par une bourse de Thoratec, fabricant des assistances ventriculaires Heartmate, à l'Hôpital de Harfield. Les auteurs déclarent n'avoir aucun conflit d'intérêt en rapport avec cette étude.

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