Le Pr Massy confirme la validité de SHARP

Paris, France — L'étude SHARP (Study of Heart and Renal Protection) n'est pas encore publiée, mais la présentation des résultats lors de l'American Society Renal Week, en novembre dernier, a soulevé des questions. L'étude montre en effet que le traitement de patients insuffisants rénaux chroniques par ézétimibe (10 mg) et simvastatine (20 mg) réduit l'incidence des évènements athérosclérotiques majeurs. Problème : ce critère primaire a été modifié, le critère prévu initialement étant l'incidence des évènements vasculaires majeurs, athérosclérotiques et non athérosclérotiques.

Un critère primaire restreint avant la levée de l'aveugle

Pr Massy

En présentant les résultats de SHARP lors des Journées Européennes de la Société Française de Cardiologie , le Pr Ziad Massy (CHU d'Amiens), coordonnateur de l'étude en France, a souligné que ce changement ne devait pas jeter d'ombre sur les conclusions ^[1]. « Il s'agit d'un changement décidé par le steering committee avant la levée du double aveugle », a-t-il indiqué.

Le Pr Faiez Zannad (Vandoeuvre-les-Nancy), qui coprésidait la session, a d'ailleurs lui aussi estimé « qu'il n'y a rien de répréhensible à modifier les critères avant de lever le double aveugle ».

Ce changement était destiné à éviter une « dilution » de l'effet du traitement. Le critère primaire initial (évènements vasculaires majeurs) inclut en effet des évènements comme les AVC hémorragiques, l'insuffisance cardiaque ou les arythmies fatales, sur lesquels la baisse du cholestérol est a priori sans effet. En restreignant l'analyse aux évènements athérosclérotiques (décès coronarien, IDM, AVC non hémorragique, revascularisation), on focalisait en somme davantage l'analyse sur l'effet attendu.

De fait, la réduction des évènements athérosclérotiques sous traitement - 17 % sur cinq ans (p = 0,002), est effectivement supérieure à la réduction des évènements vasculaires totaux, qui, elle, est de 15 %. Il reste que sur ces évènements vasculaires totaux, l'effet de l'ézétimibe/simvastatine est encore significatif (p = 0,0012), ce qui devrait couper court aux discussions sur le changement de critère primaire.

La population typique des insuffisants rénaux chroniques

L'effet du traitement ne modifie en rien l'évolution sur le plan rénal. L'effet sur les évènements athérosclérotiques est néanmoins intéressant, et d'autant plus qu'il ne s'accompagne pas d'effets musculaires, hépatique ou pancréatique, ou d'un excès de cancers, qu'il a été observé sur un effectif important (n = 9438), et chez des patients à risque cardiovasculaire faible à modéré.

« Les patients présentant un antécédent d'IDM ou de revascularisation, ou ayant déjà pris une statine ont été exclus », indique le Pr Massy.

Par ailleurs, il s'agissait de patients en dialyse ou présentant deux épisodes de créatinine élevée (> 1,7 mg / dL pour les hommes, ou 1,5 mg / dL pour les femmes). « Cette population correspond typiquement aux patients insuffisants rénaux chroniques que l'on rencontre en pratique quotidienne », estime le Pr Massy.

Questions en suspens

Il reste bien sûr des questions en suspens :

L'observance, d'abord, qui apparaît franchement médiocre dans SHARP.

La discordance avec les études AURORA (A Study to Evaluate Rosuvastatin in Subjects on Regular Hemodialysis : an Assessment of Survival and Cardiovascular Events) et 4D (Deutsche Diabetes Dialysis Study), ensuite, qui, elles, n'ont pas montré de bénéfice du traitement hypolipémiant.

S'agissant de l'observance, elle a été de 66 % dans le groupe ézétimibe/simvastatine. Il est important de noter qu'elle n'a pas été meilleure dans le groupe placebo. Compte-tenu d'une baisse du LDL-cholestérol de 32 mg/dL avec 2/3 d'observance, le Pr Massy évalue la baisse à 50 mg/dL avec une observance complète. Il conclut par ailleurs qu'une « observance complète réduirait le risque d'événement athérosclérotique majeur d'un quart, soit 30 à 40 évènements pour 1000 patients traités durant cinq ans ». Cette interprétation est possible. Mais il s'agit d'une extrapolation basée sur l'hypothèse d'une parfaite analogie de réponse au traitement entre le 1/3 des patients non observants, et les 2/3 des patients observants.

Une population et un traitement différents de ceux d'AURORA et de 4D

S'agissant par ailleurs des études AURORA et 4D, négatives quant au bénéfice du traitement par statine, la discordance avec SHARP peut a priori s'expliquer de deux manières. Soit l'écart des résultats est lié aux populations étudiées. Les études AURORA et 4D ont été menées exclusivement chez des patients dialysés. SHARP, elle, a été menée dans une population comportant environ 2/3 de patients non dialysés (n = 6247). Soit le bénéfice observé dans SHARP est lié à l'ézétimibe — qu'il s'agisse de l'ézétimibe seul, ou de sa synergie avec la statine.

Or, l'étude SHARP ne permet malheureusement pas de répondre à la question : « D'où vient le bénéfice ? »

Une particularité de son protocole est d'avoir comporté, durant la première année, un troisième bras de 1054 patients, traités exclusivement par statine. Le Pr Massy justifie cette particularité par la nécessité de pouvoir comparer la sécurité de l'association ézétimibe/simvastatine, à la simvastatine seule. Mais comme, au terme de la première année, les patients de ce troisième bras ont été randomisés à nouveaux entre les groupes ézétimibe/simvastatine ou placebo, il est au final impossible de différencier les deux molécules dans l'effet du traitement.

Le Pr Massy estime qu'au vu des résultats de SHARP, il est aujourd'hui justifié de traiter les insuffisants rénaux chroniques par l'association ézétimibe/statine. Reste à savoir si ces résultats seront suffisants pour se traduire en recommandations.

L'étude SHARP a été parrainée, conçue, réalisée et analysée par l'Université d'Oxford. Elle a été financée par Merck, le Medical Research Council britannique, la British Heart Foundation, et le National Health and Medical Research Council australien.

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Citer cet article: Le Pr Massy confirme la validité de SHARP - Medscape - 13 janv 2011.