L'essai DEFINE, avec l'anacetrapib, laisse entrevoir le retour des inhibiteurs du CETP

Dr Catherine Desmoulins

30 novembre 2010

30 novembre 2010

Chicago, IL, É.-U. — La piste du HDL pour prévenir les lésions et les complications de l'athérosclérose a fait un retour en force au congrès de l'American Heart Association 2010. L'essai DEFINE, avec un inhibiteur du CETP, l'anacetrapib (Merck) était certainement le plus attendu, deux ans après la déconvenue catastrophique avec un autre inhibiteur du CETP, le torcetrapib (Pfizer). [1] En effet, ce premier médicament de la classe, qui augmentait le HDL d'environ 70 %, avait provoqué une augmentation du risque relatif de décès de 60 %, à un an, dans l'étude ILLUMINATE.

Dr Cannon

Les résultats rassurants de DEFINE à 2 ans semblent confirmer l'hypothèse d'une toxicité spécifique du torcetrapib, en rapport avec des effets hors cibles, sur la pression artérielle notamment.

« La voie du CETP est potentiellement très efficace pour agir sur la plaque athéromateuse, mais le premier représentant de la classe, le torcetrapib a tapé à côté » a expliqué le Dr Christopher Cannon (Brigham and Women's hospital, Boston). « DEFINE est une étude de sécurité robuste qui a tenu compte des problèmes du torcetrapib. »

 
Une baisse du LDL cholestérol sans précédent, avec des valeurs à 45 mg/dl et une majoration stupéfiante du HDL de 140 %, à 6 mois. À 18 mois, les paramètres de sécurité restent bons.
 

Dans DEFINE, comparant un groupe traité par statine et anacetrapib à un groupe sous statine (placebo), les investigateurs ont observé une baisse du LDL cholestérol sans précédent, avec des valeurs à 45 mg/dl et une majoration stupéfiante du HDL de 140 %, à 6 mois.

À 18 mois, les paramètres de sécurité restent bons puisqu'il n'est pas apparu de variation de la pression artérielle, des électrolytes ou de l'aldostérone.

Un essai sous haute surveillance

L'essai de sécurité DEFINE a donc été conçu de façon à révéler le plus tôt possible tout signal négatif à l'égard de l'anacetrapib. Pour ce faire, les investigateurs ont utilisé une analyse bayésienne permettant d'éliminer, avec une probabilité de 94 %, toute augmentation de 25 % des événements cardiovasculaires, à n'importe quel moment de l'étude (telle qu'observée dans l'étude ILLUMINATE avec le torcetrapib). Les résultats rassurants de cet essai de sécurité ont été mis en ligne dans New England Journal of Medicine. [2]


DEFINE (Determining the efficacy and tolerability of CETP inhibition with anacetrapib) est une étude randomisée en double aveugle contre placebo, destinée à valider le profil de sécurité et l'efficacité de l'anacetrapib, chez des coronariens ou des patients à haut risque coronaire.

Pour être inclus, les patients devaient être sous statine avec un LDL à l'objectif. Dans le bras actif, ils prenaient, en complément de la statine, 100 mg/jour d'anacetrapib, durant 18 mois.

Le critère primaire de jugement portait sur la baisse du LDL cholestérol à 24 semaines et sur les critères de sécurité à 76 semaines. L'élévation du HDL était considérée comme un critère secondaire.

Les événements cardiovasculaires et les décès ont été comptabilisés de manière prospective par un comité de suivi indépendant.

Des coronariens ou à haut risque coronaire

L'essai a randomisé 1623 patients avec un LDL à 81 mg/dl à l'inclusion sous statine et un HDL à 40 mg/dl. Ces patients étaient âgés de 62 ans, avec une majorité d'hommes (77 %), la moitié avait une maladie coronaire, la moitié un diabète et 68 % étaient hypertendus.

À 24 semaines, le LDL s'est abaissé de 81 mg/dl à 45 mg/dl dans le groupe actif, et de 81 mg/ml à 77 mg/dl dans le groupe placebo, soit une baisse supplémentaire de 39,8 %, sous anacetrapib.

Dans le même temps, le HDL est passé de 41 mg/dl à 101 mg/dl dans le bras actif, et de 40 mg/dl à 46 mg/dl sous placebo, équivalent à une augmentation de 138,1 % (p < 0,001).

DEFINE : évolution des paramètres lipidiques chez les patients traités par anacetrapib


Paramètres
À l'inclusion
24e semaine
76e semaine
Cholestérol total (mg/dl)
150,3
170,8
175,2
LDL (mg/ml)
81,2
44,7
48,9
HDL (mg/dl)
40,5
101,2
102,3
Apo A1 (mg/dl)
142,5
208
203

En matière de sécurité, il n'est pas apparu d'effet sur la pression artérielle à la 72e semaine, ni sur les électrolytes (Na+, Cl, bicarbonates, K+, ALAT, CK), sur l'aldostérone et les enzymes musculaires.

Le critère de jugement clinique pré-spécifié incluant les décès et évènements cardiovasculaires est survenu chez 16 patients du groupe CETP (16/808, 2 %) et 21 (16/804, 2,6 %) du groupe placebo, la différence n'est pas significative.        

« À ce stade, on peut dire que l'anacetrapib a un profil de risque acceptable et qu'il n'a pas entraîné les effets indésirables cardiovasculaires du torcetrapib » a commenté le Dr Cannon. « De plus, on voit que les évènements cardiovasculaires vont dans la bonne direction et pas dans la mauvaise. »

 
À ce stade, on peut dire que l'anacetrapib a un profil de risque acceptable et qu'il n'a pas entraîné les effets indésirables CV du torcetrapib —- Dr Cannon
 

Pour le Dr Eliot Brinton (University of Utah, Salt Lake City), qui commentait dans la même session l'étude ASSERT, on se garderait bien, à ce stade, d'anticiper un effet préventif cardiovasculaire.

« Nous sommes dans une ère où nous disposons de médicaments qui peuvent augmenter le HDL mais le bénéfice de cette élévation n'a pas été testé. Le seul produit, à avoir fait la preuve d'un bénéfice clinique, chez des patients pontés, est la niacine qui élève très modérément le HDL. De sorte que pour obtenir une majoration de 25-30 % du HDL, on s'expose à ses effets secondaires. »

Pour le Dr Thomas Luscher (Zurich, Suisse) « cette étude bien conçue permet d'écarter la question des effets indésirables potentiels du produit. Il reste maintenant à savoir si les molécules de HDL synthétisées sont fonctionnelles. L'anacetrapib augmente-t-il le HDL pour le meilleur ou pour le pire ? À ce stade, on voit que les paramètres vont dans la bonne direction, nous devrions être sur la bonne route. »

La sécurité et l'efficacité au long cours de l'anacetrapib vont maintenant être testées dans la grande étude REVEAL, a annoncé le Dr Cannon. 30 00 patients avec une maladie artérielle occlusive vont être suivis pendant 4 ans.

L'étude DEFINE a été supportée par Merck.

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