Variants génétiques et clopidogrel : une métaanalyse précise les risques

Vincent Bargoin

4 novembre 2010

Boston, États-Unis — Il est acquis que la réduction de fonction du cytochrome P450 2C19 correspond à une moins bonne métabolisation du clopidogrel et un certain nombre d'études ont corrélé ce phénomène à un excès d'évènements cliniques — au moins chez les patients traités à dose normale. La question de cet excès chez les hétérozygotes reste cependant ouverte. Or, l'enjeu est de taille. Si seuls les homozygotes sont à risque sous clopidogrel, alors la population concernée est de l'ordre de 3 %. Si en revanche, la présence d'un seul allèle 2C19 avec fonction diminuée suffit à compromettre la métabolisation du clopidogrel, alors, on passe à quelques 30 % de patients à risque. Une méta-analyse internationale, publiée dans le Journal of the American Medical Association tend vers la seconde hypothèse [1].

Une question controversée

Jusqu'à présent, la question de l'impact clinique du portage hétérozygote restait controversée. Fin 2008, une étude française, publiée dans le Lancet[2] et une étude américaine publiée dans le New England Journal of Medicine[3], associaient déjà le génotype hétérozygote à un surcroît d'évènements. Une analyse du registre FAST-MI, publiée dans la même édition du NEJM, concluait, elle, à un surrisque limité aux seuls sujets homozygotes pour l'allèle à fonction diminuée [4]. Enfin, c'est bien cette hypothèse basse que retenait la FDA au printemps dernier, en apposant une « black box » sur les boîtes de clopidogrel, mais en restreignant la définition des mauvais répondeurs aux seuls homozygotes [5].

Les nouveaux résultats publiés dans le JAMA, sont, eux, en faveur de l'hypothèse haute. Ils montrent en effet une relation dose-effet entre nombre d'allèles du CYP 2C19 avec fonction réduite et l'incidence des évènements sous clopidogrel, et en particulier les thromboses de stent.

Neuf études

La méta-analyse porte sur neuf études (CLARITY-TIMI 38, EXCELSIOR, TRITON-TIMI 38, AFIJI, FAST-MI, RECLOSE, ISAR, CLEAR-PLATELETS, INTERMOUNTAIN) et un total de 9685 patients (64,2 ans ; 74,4 % d'hommes). Parmi eux, 91,3 % avaient subi une angioplastie, et 54,5 % avaient été victimes d'un SCA. Sur le plan génétique, par ailleurs, sept des neuf études se sont bornées à rechercher l'allèle CYP2C19*2. Il existe d'autres allèles codant un cytochrome P450 à fonction réduite. Mais le CYP2C19*2 représente à lui seul 95 % des cas. Au demeurant, la non-prise en compte des autres allèles à fonction réduite va dans le sens d'une minimisation des résultats.

Dans cette population, on compte 71,5 % d'homozygotes pour l'allèle sauvage, 26,3 % de porteurs hétérozygotes d'un allèle avec fonction réduite et 2,2 % de porteurs de deux allèles avec fonction réduite.

On note que les distributions alléliques observées ici coïncident avec les taux signalés par ailleurs dans la population blanche — qui représentait 95,8 % de l'effectif total de la méta-analyse. Dans d'autres populations, les allèles avec fonction réduite sont sensiblement plus fréquents, puisqu'on compte 4 % d'homozygotes parmi les noirs et 14 % parmi les chinois.

On note également que les caractéristiques des patients sur le plan cardiovasculaire étaient parfaitement indépendantes du génotype CYP2C19.

Un ou deux allèles : risqué confirmé

S'agissant de l'incidence des décès cardiovasculaires, des IDM et des AVC sous clopidogrel, le risque lié au portage d'un ou de deux allèles avec fonction réduite, est confirmé.

Risques d'évènements parmi les sujets porteurs d'au moins un allèle avec perte de fonction par rapport aux sujets homozygotes pour un allèle fonctionnel


RR
p
Décès CV + IDM + AVC
1,57
0,006
Décès CV
1,84
0,41
IDM non fatal
1,45
0,01
AVC
1,73
0,25

Un risque aussi chez les hétérozygotes

Par ailleurs, et c'est le résultat le plus important : on constate une relation dose-effet, avec un risque d'évènement supérieur en cas de portage homozygote, mais qui reste significatif chez les sujets ne portant qu'un seul allèle avec fonction réduite.

Risques du critère composite (décès CV + IDM + AVC) chez les sujets porteurs d'un ou deux allèles non fonctionnels par rapport aux sujets homozygotes pour un allèle fonctionnel


RR
p
1 allèle non fonctionnel
1,55
0,01
2 allèles non fonctionnels
1,76
0,002



L'impact le plus important concerne les thromboses de stent

Le risque lié au portage et la relation dose-effet sont confirmés dans les six études incluant la thrombose de stent parmi leurs critères de jugement (EXCELSIOR, TRITON-TIMI 38, AFIJI, RECLOSE, ISAR, CLEAR-PLATELETS ; n = 5894). Les risques relatifs associés au portage d'un allèle avec fonction réduite, apparaissent même particulièrement importants dans ce contexte.

Risque de thrombose de stent en fonction du génotype


RR
p
1 ou 2 allèles non fonctionnels
2,81
< 0,00001
1 allèle non fonctionnel
2,67
< 0,0001
2 allèles non fonctionnels
3,97
0,001

S'agissant du délai de survenue des évènements, le surrisque chez les patients porteurs d'un ou deux allèles avec fonction réduite, existe aussi bien dans les 30 premiers jours que dans le suivi ultérieur. Pour le composite décès CV + IDM + AVC, le RR est ainsi de 1,36 dans les 30 premiers jours et de 1,61 par la suite. Pour la thrombose de stent, les chiffres sont respectivement de 2,94 et 2,80.

Enfin, que ce soit vis-à-vis du critère composite ou vis-à-vis de la thrombose de stent, aucune hétérogénéité n'a été mise en évidence en fonction de la proportion de patient victimes d'un SCA dans le recrutement ou en fonction de la dose de charge de clopidogrel (300 mg, 300 ou 600 mg et > 600 mg).

PLATO, CURE ET CHARISMA

La discussion fait une large place à l'analyse de trois études importantes — les sous-études génétiques de PLATO, CURE et CHARISMA — dont les résultats divergent de ceux de la méta-analyse, et qui pour différentes raisons méthodologiques, n'ont pas été inclues dans celle-ci. Or, même en réintégrant les données de ces trois études dans la méta-analyse, le risque relatif lié au portage d'un ou deux allèles à fonction réduite reste significatif (RR = 1,32).

La recherche d'une relation dose-effet en intégrant ces trois études n'a pas été possible. PLATO, en effet, n'a pas distingué le portage homozygote et hétérozygote d'un allèle à fonction réduite. CURE ne comporte que 15,5 % de patients stentés, contexte où le bénéfice du clopidogrel est maximal, et les effets du portage, même homozygote, ne s'y sont de toutes façons pas manifestés. Enfin, dans CHARISMA, le clopidogrel n'était pas prescrit conformément aux recommandations et il n'a d'ailleurs pas entraîné de diminution des évènements dans la population globale, quel que soit le génotype CYP2C19.

Enfin, s'agissant de la divergence entre les résultats de la méta-analyse et les résultats de PLATO, CURE et CHARISMA, qui n'associent pas un surcroît d'évènement au génotype CYP2C19, les auteurs l'attribuent simplement à l'effet trop faible, sinon nul du clopidogrel dans ces études : il eut été surprenant que la variation d'un effet faible, ou nul, soit elle-même perceptible.

Une stratégie basée sur la prédiction de la réponse

Une stratégie est inscrite en filigrane dans les résultats de la méta-analyse : prescrire du clopidogrel ou l'un de ses génériques aux sujets à priori bons répondeurs, et réserver les traitements plus coûteux aux mauvais répondeurs. Il est « particulièrement important, dans la perspective des coûts de santé, de comprendre comment traiter efficacement les patients par le clopidogrel en fonction du génotype », soulignent les auteurs — et d'autant plus si la fraction de la population concernée passe de 3 à 30 %.

Pour le moment toutefois, la question du ou des tests adéquats pour prédire la réponse, reste en suspens. Des tests fonctionnels réalisables au lit des patients existent déjà et des tests génétiques existeront sans doute bientôt. Le problème est la signification de ces tests, la variabilité et l'éventuelle discordance des résultats.

« Les relations entre les tests pharmacogénétiques et pharmacodynamiques sont en cours d'exploration », indiquent les auteurs, en ajoutant que « certaines études suggèrent que (ces deux approches) pourraient avoir des valeurs prédictives indépendantes ».

La conclusion, sur l'opportunité d'une évaluation de la réponse guidant la prescription, est donc suspendue à de futurs résultats. « Des essais prospectifs sur l'intérêt clinique de l'utilisation de tests génétiques et fonctionnels dans la décision thérapeutique, sont en cours ».

Commentaire du Pr Steg

Pr Steg

Pour le Pr Gabriel Steg
(Hôpital Bichat, Paris), cosignataire de la méta-analyse, « le premier objectif du travail était de répondre aux résultats présentés au congrès de l' ESC 2010
, à Stockholm et qui tendaient à minimiser, sinon à contester l'effet d'une réduction de fonction du CYP2C19 — par exemple, PLATO, qui ne montre aucune effet de la réduction de fonction sous ticagrelor, et un effet très modeste sous clopidogrel ».

« En mettant toutes les données en commun, donc, on montre que cet effet existe bel et bien et qu'il commence dès le portage hétérozygote. Quant à la discussion du papier, qui porte sur les données présentées à Stockholm, elle explique la discordance entre résultats ».

 
En mettant toutes les données en commun, donc, on montre que cet effet existe bel et bien et qu'il commence dès le portage hétérozygote — Pr Steg (Hôpital Bichat, Paris)
 

« L'impact du génotype CYP2C19 sur la variabilité de la réponse au clopidogrel représente environ 12 % de cette variabilité, comme le montrent des résultats obtenus chez les Amish. Par conséquent, l'effet du génotype ne porte que sur une fraction de l'effet du clopidogrel et il est évident que là où l'effet du clopidogrel est important, l'effet du génotype le sera aussi, et inversement. Ainsi, dans CHARISMA, où le clopidogrel n'a lui-même pas eu d'effet, il n'est pas surprenant de ne pas voir apparaître la variation de 12 % d'un effet nul ».

S'agissant de CHARISMA, toujours, on note toutefois un résultat intéressant : dans le groupe placebo, le génotype CYP2C19 n'a eu aucun effet sur les syndromes coronariens. Quoique ne montrant pas l'effet du génotype, l'étude confirme donc, via son groupe placebo, que lorsqu'un effet du génotype apparaît, il ne s'agit pas d'un effet physiopathologique direct, mais bien d'un effet indirect, lié à la mauvaise métabolisation du clopidogrel ».

Au total, donc, même si la part de la génétique dans la variabilité de la réponse excède à peine 10 %, on retient la notion d'un effet important là où le bénéfice du clopidogrel est lui-même important, c'est-à-dire chez les patients stentés, et vis-à-vis des thromboses de stent. Vis-à-vis des syndromes coronariens non stentés, l'effet est plus modeste. Et il devient indécelable dans la FA.

 
Tant que la stratégie guidée n'a pas démontré son intérêt… il est difficile de prendre une décision clinique à partir de tests aux résultats malgré tout largement discordants — Pr Steg
 

En ce qui concerne le principe d'une stratégie guidée par l'évaluation de la réponse, le Pr Steg se dit prudent. « La réduction effective des coûts dépendrait du prix des tests. Reste l'optimisation du prasugrel, qui permettrait de réduire les saignements. A priori, le concept est intéressant, mais il doit être validé. Des études sont d'ailleurs en cours, comme l'étude ARCTIC, menée par le Pr Gilles Montalescot (Hôpital de la Pitié-Salpêtrière), pour comparer une stratégie guidée à la stratégie standard ».

« Tant que la stratégie guidée n'a pas démontré son intérêt, il est utile de faire des tests pour la recherche, mais il est difficile de prendre une décision clinique à partir de tests aux résultats malgré tout largement discordants ».

La méta-analyse publiée dans le JAMA a bénéficié d'un financement du NIH. Ni le NIH ni les sponsors des études intégrées dans la méta-analyse n'ont joué le moindre rôle dans la conception de celle-ci, sa conduite, l'analyse des résultats, et leur publication.

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