Une étude de la CNAM confirme le risque de valvulopathie sous Médiator

Vincent Bargoin

21 octobre 2010

Paris, France — Les résultats qui ont finalement déclenché la décision de l'Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé (Afssaps), de suspendre le benfluorex (Médiator, Servier), en novembre 2009, viennent d'être publiés, dans Pharmacoepidemiology and Drug Safety[1]. Ces résultats concernent des sujets diabétiques âgés de 40 à 69 ans qui se sont vus prescrire au moins une fois du Médiator en 2006. Dans cette population, les diagnostics de régurgitation mitrale sont multipliés par un facteur 3 dans les années 2007-2008, et les risques de régurgitation aortique et de remplacement valvulaire sont, eux, multipliés par un facteur 4 par rapport aux diabétiques non exposés. Une relation dose-effet peut, par ailleurs, être mise en évidence entre la prescription et le risque qu'elle comporte.

Une étude menée par la CNAM chez un million de diabétiques

L'étude a été menée par la Caisse Nationale d'Assurance Maladie (CNAM) qui a croisé deux bases de données : le Système National Inter-Régime de l'Assurance Maladie (SNIIRAM), qui comporte des données exhaustives (anonymes) sur les prescriptions remboursées, et le Programme de Médicalisation des Systèmes d'Information (PMSI), qui comporte, elles, des données sur les motifs et le déroulement des hospitalisations.

La population étudiée était celle des diabétiques inscrits au régime général, âgés de 40 à 69 ans et dont au moins trois prescriptions d'antidiabétiques oraux et/ou d'insuline avaient été remboursées en 2006 — hors benfluorex. Au total, 1 048 173 diabétiques ont été inclus. Parmi eux, 43 044 (4,1 %) sont supposés avoir été exposés au moins une fois au benfluorex dans l'année 2006, du fait d'une prescription remboursée. On note qu'une exposition des témoins au benfluorex avant 2006 n'a pu être exclue, ce qui va dans le sens d'une minimisation de l'effet.

Ces données ont été croisées avec les hospitalisations recensées en 2007 et 2008, avec un ajustement portant sur quatre affections longue durée (ALD) que l'on sait corrélées aux valvulopathies : maladie coronarienne, insuffisance cardiaque sévère, artériopathie des membres inférieurs, AVC avec incapacité. Des ajustements supplémentaires ont également été effectués pour l'âge, puisque les patients traités par benfluorex sont plus jeunes que la moyenne (57,3 ans vs 58,3 ans ; p < 0,001) et pour le sexe, puisque le benfluorex semble avoir été prescrit de manière privilégié aux femmes (56,4 vs 42 % ; p < 0,001).

Risques d'hospitalisation en 2007-2008 pour un diagnostic valvulaire pour les patients exposés au benfluorex en 2006*

Incidence pour 100 000 patient-années
Risques relatifs
Non exposés
Exposés
Brut
Ajusté
Toutes insuffisances valvulaires
27
76
2,9 (2,2-3,7)
3,1 (2,4-4)
Insuffisance mitrale
18
43
2,5 (1,8-3,5)
2,6 (1,9-3,7)
Insuffisance aortique
9
34
4 (2,7-5,9)
4,4 (3-6,6)
Remplacement valvulaire
8
28
3,7 (2,4-5,6)
3,9 (2,6-6,1)

Ajustements pour l'âge, le sexe et une maladie cardiovasculaire de longue durée

Une relation dose-effet

Une relation dose-effet a par ailleurs été recherchée entre dose cumulée de benfluorex prescrite en 2006 et risque d'hospitalisation pour régurgitation en 2007 et 2008. Avec un seuil à 41 g, soit trois mois de traitement à la dose quotidienne recommandée, une relation dose-effet est bien confirmée, et elle est retrouvée en tendance dans le sous-groupe des fortes doses.

Relation entre la dose cumulée de benfluorex prise en 2006 et le risque d'hospitalisation en 2007-2008 pour insuffisance valvulaire


Chirurgie pour régurgitation pour 100 000 patient-années exposés
RR brut
RR ajusté
0
26,6
1
1
< 41 g
50,1
1,9
(1,1-3,1)
2,1
(1,3-3,5)
> 41 g
91,2
3,4
(2,6-4,6)
3,6
(2,7-4,8)
Analyse par sous-groupe dans la catégorie des fortes doses
41-90 g
73,5
2,7
(1,7-4,6)
3,1
(1,8-5,1)
91-135 g
99,4
3,7
(2,3-6,1)
4
(2,4-6,5)
> 136 g
104,5
3,9
(2,5-6,3)
3,9
(2,4-6,2)

Pouvait-on faire mieux ?

C'est donc à partir de ces chiffres que l'Afssaps a pris, en novembre 2009, la décision de suspendre le Médiator. En elle-même, la décision est indiscutable. En décembre 2009, l'Agence Européenne du Médicament passait d'ailleurs à l'interdiction définitive. La question est plutôt celle des délais.

Dès 1997, en effet, l'Europe et les États-Unis interdisaient les anorexigènes à base de fenfluramine en raison d'une toxicité cardiovasculaire. Le Médiator, non considéré comme un anorexigène, passe au travers des mailles, mais un doute demeure. Comme le raconte le Dr Irène Frachon (CHU de Brest) dans le livre qu'elle a consacré au Médiator, l'un des métabolites du benfluorex est la norflenfluramine qui se fixe sur des récepteurs 5HT-2B, très densément distribués au niveau des valves cardiaques, et à laquelle avaient déjà été attribués les effets valvulaires de l'Isoméride [2]]. En 2003 et 2006, des observations de valvulopathies manifestement liées au benfluorex sont d'ailleurs publiées [3][4].

La CNAM, qui a été sollicitée par l'Afssaps pour mener cette étude, n'était techniquement capable de chaîner sa base de données avec celle du PMSI qu'à partir de 2009. Mais d'autres expertises, éventuellement par d'autres organismes que la CNAM, étaient-elles impossibles plus tôt ? Par exemple en 2007, lorsque l'Afssaps a réexaminé le rapport bénéfice/risque du benfluorex dans l'hypertriglycéridémie, pour rétrograder l'indication à la seconde intention chez le diabétique ?

En toute hypothèse sur ce qu'il aurait été possible de faire ou non, la chronologie de l'affaire montre en tout cas qu'un médicament largement consommé, multipliant par 3 ou 4 le risque d'une pathologie rare mais grave, peut être commercialisé durant 33 ans en France.

On cherche à faire le bilan

S'agissant du bilan, l'estimation qui circule va de 500 à 1000 morts. Rien n'est confirmé pour le moment. On sait seulement que l'Afssaps a demandé des éléments complémentaires à la CNAM, concernant cette fois toutes les personnes à qui du benfluorex a été remboursé en 2006 — soit une cohorte élargie à un million de personnes traitées : un français sur six...

Ici encore, le chaînage a été fait avec les hospitalisations en 2007-2008 pour raisons valvulaires. Mais ce qui semble surtout intéresser l'Afssaps est le nombre de patients décédés. En fait, les bases de données accessibles à la CNAM ne permettent pas l'analyse des causes de décès. Les résultats ont néanmoins été transmis, mais non encore rendus publics.

Tous les auteurs de l'étude de la CNAM sont membres d'institutions publiques. Servier a remboursé à Dominique Simon (Hôpital de la Pitié-Salpêtrière), cosignataire de l'étude, des frais de participation à des congrès internationaux ces trois dernières années.

Commenter

3090D553-9492-4563-8681-AD288FA52ACE
Les commentaires peuvent être sujets à modération. Veuillez consulter les Conditions d'utilisation du forum.

Traitement....