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| Pr Marre |
Les nouvelles données montrent, cependant, que l'association n'est pas spécifique aux événements vasculaires. De plus, la continuité temporelle entre l'épisode d'hypoglycémie sévère et la survenue des différentes complications vasculaires ou du décès n'est pas apparente.
« Il y a bien une relation d'association entre le risque d'hypoglycémie sévère et le risque de mortalité. Mais il y a de forts éléments pour penser qu'il n'y a pas de relation de cause à effet. Nous ne retrouvons pas de relation dans le temps de façon manifeste et, de plus, la relation n'est pas spécifique aux événements vasculaires » commente le Pr Michel Marre (hôpital Bichat, Paris), co-auteur de l'étude, pour heartwire.
Les hypoglycémies sévères dans le collimateur
Il a été montré que l'hypoglycémie sévère était plus fréquente chez les diabétiques de type 2 lorsqu'ils recevaient un traitement hypoglycémique intensif. Et, bien que la plupart des épisodes d'hypoglycémie sévère n'engendrent pas de séquelles permanentes, quelques cas de syndromes coronariens aigus ont été rapportés.
Des études observationnelles ont, par ailleurs, suggéré que l'hypoglycémie et des taux abaissés d'hémoglobine glyquée étaient associés à une mortalité accrue chez les patients diabétiques ou hyperglycémiques hospitalisés pour un infarctus du myocarde.
Ces données et le fait que le versant glycémique de l'étude ACCORD (HbA 1c médiane 6,4 % dans le groupe intensif) ait été arrêté de manière prématurée en 2008 en raison d'un excès de décès, ont mené de nombreux praticiens à s'interroger sur une éventuelle tendance délétère du contrôle glycémique intensif sur la mortalité.
Des interrogations qui ont conduit les auteurs d'ADVANCE à rechercher une association entre hypoglycémie sévère et événements macro- et microvasculaires et entre hypoglycémie sévère et mortalité chez les 11 140 patients diabétiques de type 2 de l'étude.
Les auteurs ont utilisé le modèle de régression de Cox avec ajustement sur les covariables à l'inclusion et après randomisation.
Hypoglycémie sévère, événements vasculaires et décès : une association forte
Au cours d'un suivi moyen de 5 ans, les auteurs ont rapporté au moins un épisode hypoglycémique sévère chez 231 patients (2,1 %). Parmi eux, 150 patients soit 2,7 % sur les 5571 patients du groupe, avaient reçu un traitement hypoglycémique intensif (glicazide à libération prolongée associé si besoin à d'autres antidiabétiques oraux) et 81 un traitement hypoglycémique standard (1,5 % sur le 5569 patients du groupe).
Après ajustement, l'hypoglycémie sévère était associée à une augmentation significative (p < 0,001) des risques d'événements macrovasculaires majeurs (RR : 2,88 ; IC 95 %, 2,01-4,12), d'événements microvasculaires majeurs (RR : 1,81 ; IC 95 %, 1,19-2,74), de décès d'origine cardiovasculaire (RR : 2,68 ; IC 95 %, 1,72-4,19) et de décès « toute cause » (RR : 2,69 ; IC 95 %, 1,97-3,67).
L'hypothèse d'une relation indirecte
Si l'association ne fait pas de doute, certaines observations suggèrent une absence de cause à effet entre l'hypoglycémie et le décès, et entre l'hypoglycémie et les événements vasculaires.
En ce sens, les auteurs ont noté que, paradoxalement, le risque de décès annuel chez les patients qui avaient fait une hypoglycémie sévère était plus faible dans le bras traitement intensifié par rapport au traitement standard (3,6 vs 5,1 %). Une singularité retrouvée dans l'essai ACCORD.
Parallèlement, aucune corrélation n'a été retrouvée entre la multiplication des épisodes d'hypoglycémie sévère et les risques d'événements vasculaires ou le décès. Le risque relatif de décès toutes causes était de 1,57 (IC 95 %, 1,02-2,41) avec un seul épisode d'hypoglycémie sévère, et il était de 1,24 (IC 95 %, 0,58-2,68) avec au moins deux épisodes.
Une absence de continuité temporelle
En ce qui concerne la relation dans le temps, les durées moyennes entre l'épisode d'hypoglycémie sévère et les premiers événements macrovasculaires et microvasculaires sévères et entre l'épisode d'hypoglycémie sévère et le décès étaient respectivement de 1,56 an (marge interquartile : 0,84-2,41), 0,99 an (marge interquartile : 0,40-2,17), 1,05 an (marge interquartile : 0,34-2,41).
« Nous ne voyons pas bien la relation temporelle entre la survenue de l'hypoglycémie et la survenue de la mortalité cardiovasculaire et de la mortalité toutes causes. Il est donc difficile de retenir cet argument pour penser qu'il existe une relation de cause à effet », souligne Michel Marre.
Une association non spécifique
Un autre élément en faveur d'une absence de causalité est l'observation d'associations similaires entre hypoglycémie sévère et des conditions non vasculaires, notamment respiratoires, digestives ou cutanées (p > 0,01). Ces associations remettent en cause la notion de spécificité de la relation avec les événements vasculaires.
ADVANCE : association entre l'hypoglycémie sévère et le risque d'événements non vasculaires (modèle ajusté)| Evénements |
Hypoglycémie severe (n = 231) (%) |
Absence d'hypoglycémie severe (n = 10 909) (%) |
Risque relatif (IC 95%) |
| Maladies non CV |
23 (10,0) |
466 (4,3) |
2,80 (1,64-4,79) |
| Evénements respiratoires |
18 (8,5) |
656 (6,0) |
2,46 (1,43-4,23) |
| Evénements digestifs |
20 (9,6) |
867 (7,9) |
2,20 (1,31-3,72) |
| Maladies cutanées |
6 (2,7) |
146 (1,3) |
4,73 (1,96-11,40) |
| Cancer |
5 (2,2) |
149 (1,4) |
2,11 (0,65-6,82) |
« L'association n'est pas spécifique puisque le fait d'avoir une hypoglycémie sévère est associé à d'autres éléments qui n'ont rien à voir, comme le risque cutané ou le risque de cancers. Ces risques sont augmentés dans le même ordre de grandeur » commente Michel Marre.
Un terrain commun à l'hypoglycémie sévère et aux événements vasculaires
Pour expliquer l'association, les auteurs rappellent que les patients qui font des hypoglycémies sévères ont souvent des complications cardiovasculaires et microvasculaires préexistantes et donc un surrisque de mortalité. Ils suggèrent également qu'une atteinte du système neurovégétatif, assez probable en présence de complications microvasculaires, pourrait d'une part modifier la symptomatologie d'hypoglycémie et donc les signes d'alarmes, mais aussi modifier la réactivité cardiaque face à un événement.
« Il existe peut-être une cause commune à faire plus d'hypoglycémies sévères et d'événements qui aboutissent au décès, mais la relation entre hypoglycémie sévère et mort n'est pas directe. En pratique, ces nouvelles données devraient conforter les praticiens qui souhaitent traiter la glycémie de façon intensifiée dans leur objectif et lever l'arrière-pensée des hypoglycémies mortelles » conclut Michel Marre.
Actualités Heartwire © 2010
Citer cet article: ADVANCE suggère une absence de causalité entre hypoglycémies sévères et mortalité - Medscape - 20 oct 2010.
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