L'assistance ventriculaire en continu induit un syndrome de Willebrand

Muriel Gevrey

11 octobre 2010

New York, É.-U. — Les patients sous assistance ventriculaire en flux continu ont un risque hémorragique augmenté. Près de la moitié des patients implantés (44 %) saignent dans les deux mois suivant l'implantation du dispositif. Les patients implantés avec une pompe à flux continu développent un syndrome de von Willebrand acquis augmentant le risque hémorragique indépendamment de l'anticoagulation utilisée [1].

Pr Jude

Récemment, la technologie de ces pompes rotatives à flux continu a fait avancer la stratégie thérapeutique en améliorant l'hémodynamique, la fonction des organes-cibles, la qualité de vie et la capacité fonctionnelles des patients en attente de transplantation. Par rapport aux dispositifs à flux pulsatile, la pompe à flux continu améliore la survie à deux ans chez les patients non éligibles à la transplantation. Les patients doivent néanmoins recevoir des anticoagulants et des antiagrégants plaquettaires pour diminuer le risque thromboembolique. Les résultats de l'étude pivotale HeartMate II
ont conclu sur le recours à l'aspirine à une dose de 81 mg/j et à un AVK avec un INR cible compris entre 2 et 3, dès que les saignements post-opératoires sont contrôlés.

Cependant, les hémorragies sont fréquemment rapportées au cours de l'assistance ventriculaire par pompe à débit continu. La difficulté est de faire la part des choses entre l'anticoagulation et le développement d'une maladie de von Willebrand acquise.

 
Les chirurgiens et anesthésistes ont constaté empiriquement que le Heartmate II à flux continu provoquait plus de saignements avec la même anticoagulation, mais c'était difficile à prouver sur de petites séries de patients — Pr Brigitte Jude (Lille)
 

« Les cœurs artificiels ont besoin d'anticoagulation puissante car il y a des forces de cisaillement (shear stress) importantes et les premiers cœurs artificiels ont été traités comme des valves mécaniques avec des protocoles d'anticoagulation variables mais forts à base d'antiagrégants et d'anti-vitamine K, explique à heartwire le Pr Brigitte Jude, cosignataire de l'étude (Pôle d'Hématologie Transfusion, Centre Hospitalier Régional Universitaire de Lille).

Les chirurgiens et anesthésistes ont constaté empiriquement que le HeartMate II à flux continu provoquait plus de saignements avec la même anticoagulation, mais c'était difficile à prouver sur de petites séries de patients. »

Prévalence des saignements et identification des mécanismes

L'objectif de l'étude a été de déterminer la prévalence des saignements pendant la période d'assistance ventriculaire en débit continu et d'identifier les mécanismes de ces phénomènes hémorragiques en étudiant les anomalies de l'hémostase et plus particulièrement du facteur von Willebrand (vW).

« Le facteur vW est une macromolécule aussi grande qu'une plaquette. Cette molécule en forme de pelote de laine joue un rôle de colle adhésive entre la paroi vasculaire et les plaquettes en cas de coupure. Lorsque les forces de cisaillement augmentent, la macromolécule s'étire, se débobine et expose des sites de clivage à l'action d'une protéase par un mécanisme de régulation physiologique. En perdant des multimères, le facteur vW devient non fonctionnel, ce qui augmente les saignements d'autant que les patients sont sous anticoagulants » explique Pr Brigitte Jude.

L'étude rétrospective a inclus tous les patients ayant reçu un HeartMate II (HM II) avant une transplantation cardiaque entre 2004 et 2009. L'hémorragie était définie comme la nécessité de transfuser un culot globulaire plus de sept jours après l'implantation du dispositif. Le taux de transfusion à la transplantation cardiaque chez les patients équipés d'un HMII à flux continu était comparé à celui lié à l'implantation d'un HeartMate XVE, à flux pulsatile.

79 HM II ont été implantés. 68,3 % des patients étaient sous AVK, 55,7 % sous aspirine et 58,2 % sous dipyridamole. 44,3 % ont eu un épisode hémorragique, en moyenne 56 jours après l'implantation de l'assistance ventriculaire. Les hémorragies gastro-intestinales étaient les plus fréquentes. Lors de l'événement hémorragique, l'INR était en moyenne de 1,67 avec un nombre plaquettes à 237 000/mm3.

La comparaison de 35 patients équipés du HM II avec les 62 patients implantés avec un HeartMate XVE fait ressortir un doublement des transfusions pour les patients ayant la pompe à flux continu. Des portions du facteurs vW (multimères à haut poids moléculaire) étaient diminués voire absents chez les patients implantés avec le HM II.

« Historiquement, il a été démontré que les sténoses aortiques serrées provoquent une anomalie de conformation qui rend plus sensible le facteur Willebrand à la protéolyse et aboutit à un syndrome acquis de von Willebrand. Cette anomalie de l'hémostase peut aussi expliquer l'excès d'hémorragies chez les patients ayant une pompe à débit continu » ajoute le Pr Brigitte Jude.

Relation de causalité

L'éditorialiste le Dr Leslie W. Miller[2] précise que le dénominateur commun semble être une pression pulsée très faible en raison d'une limitation de la mobilité de la valve aortique dans le cas de la sténose aortique. Idem lorsque la pré-charge est annulée par l'assistance ventriculaire en continu car la valve ne s'ouvre pas correctement. Mais encore peu de travaux ont tenté de réduire la vitesse de la pompe pour remonter la pré-charge et observer les conséquences en terme d'hémorragie.

Les forces de cisaillement au niveau de la valve induisent des changements structuraux du facteur von Willebrand avec des pertes de portions de la molécule (les multimères à haut poids moléculaire). Le remplacement valvulaire aortique permet de corriger cette anomalie d'hémostase acquise. Les pompes à débit continu provoquent un phénomène similaire de protéolyse des multimères à haut poids moléculaire du facteur von Willebrand.

 
La transplantation inverse ce phénomène, suggérant que l'assistance ventriculaire était causale de la maladie de von Willebrand acquise — Les auteurs
 

« Dans notre étude, tous les patients HM II testés pour le facteur vWW ont un taux faible à nul de multimère de haut poids moléculaire. La transplantation inverse ce phénomène, suggérant que l'assistance ventriculaire était causale de la maladie de von Willebrand acquise » écrivent les auteurs.

Pour eux, les antiagrégants plaquettaires et les anti-vitamines K devraient être modulés selon la gravité de l'anomalie de l'hémostase d'autant que ce phénomène peut concerner d'autres dispositifs que le HMII (BiVad ou pompe par centrifugation). La tendance hémorragique induite peut compromettre l'évolution de la transplantation cardiaque ultérieure. Plusieurs études ont montré que la transfusion peropératoire augmente le risque de décès à un an et l'incidence d'infection parallèlement au nombre de culots transfusés.

En pratique

La limite de l'étude est son caractère unicentrique avec un faible effectif de patients testés pour le facteur vW.

L'équipe propose comme conduite à tenir : tous les anticoagulants sont arrêtés pendant l'épisode hémorragique jusqu'à stabilisation de l'état hémodynamique. Le site du saignement doit être identifié et traité si possible. Après stabilisation des taux d'hémoglobine, le traitement anticoagulant est repris selon les caractéristiques du patient (âge, importance de l'hémorragie, risque de thrombose). La majorité des patients seront traités en monothérapie par aspirine ou AVK.

 
Tous les patients développent un syndrome de von Willebrand acquis après implantation d'une pompe à flux continu, mais tous n'ont pas de complications hémorragiques.
 

Pour l'instant, il n'y a pas lieu de modifier le traitement anticoagulant selon le niveau de facteur von Willebrand avant d'obtenir des preuves plus consistantes par une étude randomisée. « Un article d'une équipe allemande [3] paru dans Circulation observe les mêmes résultats sur une plus petite série et avec une analyse biologique moins poussée, indique le Pr Jude. « L'industriel proposant le HM II devrait tenir compte de ce résultat pour modifier le dispositif afin de réduire les forces de cisaillement. Nous allons faire un essai in vitro sur cœur artificiel pour étudier les conditions dans lesquelles le syndrome vW acquis survient et voir quel est le potentiel de coagulation de ces patients. Un PHRC devrait voir le jour avec le constructeur Thoratec ».

La spécialiste mentionne aussi une autre étude de la Mayo Clinic (Rochester) sur 37 patients publiée quasi simultanément. Ce travail montre que tous les patients développent un syndrome de von Willebrand acquis après implantation d'une pompe à flux continu [4]. Tous n'ont pas de complications hémorragiques. Les auteurs en concluent que la perte de multimères du facteur vW n'est pas suffisante pour prédire le risque hémorragique.

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