Le B ritish M edical J ournal décortique l'« affaire » de la rosiglitazone

Aude Lecrubier

21 septembre 2010

Londres, Royaume-Uni — Dix ans après le début de la commercialisation de la rosiglitazone, et en dépit d'études sur des dizaines de milliers de personnes, des questions restent en suspens concernant son profil de sécurité cardiovasculaire.

 
La rosiglitazone a une histoire compliquée mais très intéressante car elle sert de réflexion méthodologique à ce que devrait être la mise sur le marché de nouveaux médicaments » commente — Pr Grimaldi (hôpital Pitié Salpêtrière, Paris)
 

Dans une enquête détaillée, le Dr Deborah Cohen, responsable des investigations au British Medical Journal, tente d'expliquer pourquoi [1]. Un dossier du BMJ revient sur l'histoire de la commercialisation de la rosiglitazone et souligne les déficiences des systèmes d'évaluation, de régulation et de promotion des médicaments qui ont conduit à l'arrivée de la rosiglitazone sur les marchés européen et nord-américain et au maintien de sa commercialisation sans preuves solides de son innocuité cardiovasculaire [1][2][3].

« La rosiglitazone a une histoire compliquée mais très intéressante car elle sert de réflexion méthodologique à ce que devrait être la mise sur le marché de nouveaux médicaments » commente pour heartwire le Pr André Grimaldi (service de diabétologie, hôpital de la Pitié Salpêtrière, Paris).

Flou autour de l'AMM européenne

« Nous n'avons toujours pas une idée claire des raisons pour lesquelles, après l'avoir initialement rejetée en octobre 1999, l'EMA a donné une AMM à la rosiglitazone en juillet 2000, en l'absence de nouvelles preuves » estime Deborah Cohen.

À l'époque, plusieurs membres du panel avaient pourtant exprimé leurs inquiétudes sur le ratio bénéfices/risques à long terme de la rosiglitazone, et sur le plan de la sécurité cardiovasculaire.

Confrontée à un faible niveau de preuves et à la demande de GSK de reconsidérer sa décision de rejeter la molécule, l'EMA a autorisé la mise sur le marché de la rosiglitazone en seconde intention et demandé deux études de surveillance supplémentaires au laboratoire.

La première, l'étude 211, réalisée en aveugle, visait à évaluer l'effet de la rosiglitazone sur la structure et la fonction cardiovasculaire des diabétiques de type 2 souffrant d'insuffisance cardiaque chronique. La seconde, l'étude RECORD, devait examiner la morbidité et la mortalité cardiovasculaire sur 6 ans [4].

Un contexte favorable à la commercialisation

Une des principales raisons du revirement de l'agence européenne concernant la commercialisation du produit serait l'enthousiasme généré par le nouveau mode d'action des glitazones, particulièrement intéressant sur le plan métabolique.

Dans son rapport, Deborah Cohen note qu'au moment de la commercialisation, cliniciens et associations faisaient pression pour que les glitazones soient disponibles le plus rapidement possible.

« Alors que nous n'avions pas de nouveaux médicaments dans le diabète depuis les années 1950 avec la metformine, arrive une nouvelle classe passionnante dans son mode d'action qui agit non seulement sur la glycémie mais aussi sur le métabolisme des graisses en augmentant réellement la sensibilité à l'insuline. Elle est aussi la toute première classe à avoir un effet protecteur sur le pancréas et à freiner l'aggravation de la maladie » souligne André Grimaldi.

Le diabétologue rappelle qu'au moment où le médicament est mis sur le marché, des études montrent que les glitazones ont un impact positif sur des critères de substitution comme l'épaisseur media-intima de la carotide, la microalbuminurie, la pression artérielle et les resténoses coronariennes après angioplasties.

« La rosiglitazone diminue aussi la graisse viscérale qui est un marqueur de risque cardiovasculaire, et il semble même possible qu'elle soit au cœur d'un processus d'athérogénèse. L'ambiance générale est l'attente d'un effet spectaculaire sur le plan cardiovasculaire, » explique-t-il.

Les études post-marketing au centre des critiques

La demande de deux études supplémentaires par l'agence européenne dans le but de recueillir de nouvelles données sur l'impact cardiovasculaire de la rosiglitazone, amène Deborah Cohen à poser la question de la légitimité des études post-marketing pour évaluer la toxicité des médicaments.

Dans un entretien, Sylvio Garattini, membre de comité de l'EMA qui a approuvé la molécule en 2000 et directeur de l'institut de recherche pharmacologique Mario Negri, note que les études post-marketing ne sont pas de bons outils car elles permettent à des médicaments potentiellement dangereux de rester sur le marché pendant toute la durée des études.

Sylvio Garattini se montre aussi préoccupé par le manque de contrôle sur la réalisation des études post-marketing.

« L'EMA n'a jamais produit de document indiquant le pourcentage d'engagements remplis. Pour la FDA, c'est 30 % » indique-t-il.

En ce qui concerne la qualité des études post-marketing, Deborah Cohen revient sur l'analyse critique de l'étude RECORD réalisée par Thomas Marciniak, un responsable de la FDA.

 
Nous n'avons pas étudié le protocole avant la réalisation de l'étude. Si nous l'avions fait, nous l'aurions jugé inacceptable — Thomas Marciniak, un responsable de la FDA
 

Dans son étude post-marketing, GSK a dénombré 321 (14,5 %) hospitalisations ou décès cardiovasculaires dans le groupe traité par rosiglitazone versus 323 (14,5 %) dans le groupe « contrôle » et a conclu à une absence d'augmentation des risques sous rosiglitazone (RR = 0,99, IC 0,85-1,16).

Or, en début d'année, ces données ont été remises en question par Thomas Marciniak, un responsable de la FDA, qui a analysé 549 cahiers d'observation patients, 278 dans le groupe « rosiglitazone » et 271 dans le groupe « contrôle ».Thomas Marciniak s'est montré préoccupé par le schéma et la conduite de l'étude. Sur 549 cahiers d'observation patients, l'officier a relevé 70 problèmes sérieux, favorisant la rosiglitazone quatre fois sur cinq.

Dans une note interne récente de la FDA, Thomas Marciniak écrit : « Nous n'avons pas étudié le protocole avant la réalisation de l'étude. Si nous l'avions fait, nous l'aurions jugé inacceptable. »

Le BMJ appelle à plus de transparence

D'après le BMJ, l'obligation de poster les résultats des essais cliniques sur clinicaltrials.gov pourrait servir à alerter sur d'autres questions de tolérance dans le futur.

« Il serait une bonne chose que les chercheurs et les méthodologistes aient accès aux données individuelles pour faire des méta-analyses s'ils le souhaitent » renchérit André Grimaldi.

 
Il serait une bonne chose que les chercheurs et les méthodologistes aient accès aux données individuelles pour faire des méta-analyses s'ils le souhaitent — Pr Grimaldi
 

Là encore, l' « affaire » de la rosiglitazone prêche en faveur d'un système plus ouvert.

En 2007, suite à une décision de la cour de New York qui contraint GSK à mettre en ligne les données de ses études cliniques récentes, Steve Nissen et Kathy Wolski (Cleveland Clinic, États-Unis) publient une méta-analyse à partir des études postées. Bilan : les résultats font état d'une augmentation de 43 % des infarctus sous rosiglitazone comparé au placebo ou aux autres antidiabétiques [5].

Quelles sont les leçons à tirer ?

Selon le BMJ, les instances de régulation devraient demander des données de meilleure qualité aux firmes pharmaceutiques, incluant la preuve que les nouvelles molécules ont un intérêt supérieur aux médicaments existants. Elles devraient aussi se donner les moyens de vérifier la façon dont les études post-marketing sont montées et conduites.

« Une bonne manière de faire, serait le co-financement des études avec l'État ce qui permettrait aussi leur contrôle. Les critiques méthodologiques arrivent toujours après coup, mais l'important est que les protocoles soient donnés avant par écrit et qu'il y ait un contrôle de qualité, » souligne André Grimaldi.

 
Une bonne manière de faire, serait le co-financement des études avec l'État ce qui permettrait aussi leur contrôle. Les critiques méthodologiques arrivent toujours après coup mais l'important est que les protocoles soient donnés avant par écrit et qu'il y ait un contrôle de qualité — Pr Grimaldi
 

Pour Richard Lehman (University of Oxford, R.-U.), John Yudkin (University College London, R.-U.) et Harlan Krumholz (Yale University, É.-U.) auteurs d'un éditorial associé à l'enquête du journal, il est crucial de retenir que les critères de substitution ne sont pas suffisants, et que des preuves solides des bénéfices et des risques sont nécessaires avant d'autoriser de nouveaux médicaments à pénétrer le marché. 

Selon le Pr André Grimaldi : « La leçon à tirer est que les nouveaux médicaments qui n'ont pas fait la preuve de leur sécurité au long cours doivent rentrer sur des indications limitées aux échecs des traitements existants. Dans ce cas, les agences ne doivent plus avaliser les plans de développement de prescriptions précoces dictés par les laboratoires. »

Le temps des décisions

En juillet dernier, un comité de 33 experts de la FDA s'est réuni en commission pour décider de l'avenir de la rosiglitazone. Il a conclu que les données disponibles à ce jour montraient une augmentation du risque cardiaque ischémique chez les diabétiques de type 2. Mais si l'option du retrait a obtenu le plus de voix, le maintien de la commercialisation sous diverses conditions était majoritaire. La rosiglitazone n'a donc pas été retirée du marché nord-américain.

L'agence américaine a toutefois mis en place un nouveau système Sentinelle. La FDA exige désormais pour tout nouvel antidiabétique avant sa mise sur le marché une méta-analyse de toutes les études randomisées pour dépister une alerte éventuelle sur une augmentation possible du risque cardiovasculaire. « Cette méta-analyse ne dispense pas, bien-sûr, d'études ultérieures de morbi-mortalité » indique André Grimaldi.

De son côté, l'EMA a réexaminé le dossier rosiglitazone début septembre. Elle devrait statuer sur le sort de l'antidiabétique avant la fin du mois.

Rappel chronologique
Rosiglitazone : rappel chronologique

1999
Avril : l'American Diabetes Association déclare que les propriétés de la rosiglitazone ne sont partagées par aucun autre et qu'elle offre de nouvelles options aux prescripteurs
Mai : la FDA autorise la commercialisation de la rosiglitazone en monothérapie avec des précautions d'emploi pour les patients souffrant d'insuffisance cardiaque
Octobre : l'EMA rejette la demande d'AMM par 14 votes sur 25
2000
Juillet : la rosiglitazone reçoit une AMM européenne avec des précautions d'emploi pour les patients souffrant d'insuffisance cardiaque. GSK doit fournir deux études post-marketing de surveillance cardiovasculaire.
Octobre : la pioglitazone reçoit une AMM européenne
2006
Février : Advandaryl (maléate de rosiglitazone et glimépiride) est commercialisé aux Etats-Unis.
Avril : la FDA publie de nouvelles alertes sur les risques d'événements cardiovasculaires.
Juin : l'EMA autorise la mise sur le marché d'Avaglim (maléate de rosiglitazone et glimépiride).
2007
Mai : le NEJM publie une méta-analyse qui montre un sur risque d'infarctus du myocarde de 43 %.
Octobre: l'EMEA recommande de nouvelles précautions pour les patients souffrant de maladies cardiaques ischémiques.
Novembre : la FDA édite de nouvelles alertes sur une possible augmentation de l'ischémie myocardique, et notamment de l'IDM.
2009
Juin : l'essai RECORD est publié dans le Lancet.
2010
13-14 juillet : Un panel de la FDA vote le maintien de la rosiglitazone sur le marché nord-américain.
15 juillet : la Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA) vote le retrait de la rosiglitazone. En parallèle, l'essai TIDE comparant la rosiglitazone et la pioglitazone est suspendu par la FDA.
26 juillet : la MHRA envoie une lettre d'alerte aux prescripteurs au Royaume-Uni
Septembre : l'EMA doit statuer sur le maintient ou le retrait de la rosiglitazone.


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