Après EINSTEIN-DVT, le rivaroxaban se place comme un traitement potentiel des TVP

Dr Catherine Desmoulins

1er septembre 2010

Pr Buller

Stockholm, Suède —
Résultat positif pour l'étude EINSTEIN-DVT présentée en Hot Line du congrès de l' European Society of Cardiology
par le Pr Harry Buller (Academic Medical Center, Amsterdam, Pays-Bas) : le rivaroxaban (Xarelto, Bayer) se montre aussi efficace que la combinaison classique énoxaparine suivie d'AVK dans le traitement de la thrombose veineuse profonde (TVP). [1]

 
Le rivaroxaban est efficace dès le début du traitement. D'où la possibilité de recourir dès le diagnostic de la maladie à un traitement oral par ce facteur anti-Xa pour traiter la maladie thromboembolique et éviter les récidives —  Pr Buller (Amsterdam)  
 

« L'analyse des courbes d'évolution des événements thrombo-emboliques montre que le rivaroxaban est efficace dès le début du traitement » a expliqué le Pr Buller.

« D'où la possibilité de recourir dès le diagnostic de la maladie à un traitement oral par ce facteur anti-Xa pour traiter la maladie thromboembolique et éviter les récidives ».

Le programme de développement Einstein

Le rivaroxaban est un inhibiteur direct du facteur Xa, disponible par voie orale, qui est actuellement commercialisé pour la prévention des événements thromboemboliques (ETE) veineux en chirurgie orthopédique après pose d'une prothèse de hanche ou de genou. Cet anticoagulant a fait l'objet du programme de développement clinique, EINSTEIN, rassemblant 8800 patients dans 3 essais cliniques, afin d'analyser son efficacité  pour le traitement d'ETE constitués ainsi qu'en prévention secondaire.

L'étude EINSTEIN-EXTENSION, chez 1147 patients (présentation en décembre 2009, congrès de la Société américaine d'hématologie), a mis en évidence sa capacité à limiter, à la dose de 20 mg/j, le nombre de récidives d'ETE après maladie thromboembolique veineuse (MTEV) symptomatique en relais d'un AVK.

L'étude EINSTEIN-PE compare, chez 3300 patients, ses effets à ceux de l'énoxaparine, suivie d'un AVK, chez des patients porteurs d'une embolie pulmonaire (EP) symptomatique.


L'étude de phase III EINSTEIN-DVT, est un essai de non-infériorité conduit en ouvert, qui a inclus plus de 3400 patients de 32 pays porteurs d'une TVP symptomatique (seulement des TVP, les EP symptomatiques étaient exclues).

Ces malades ont reçu pour la moitié d'entre eux 15 mg x2/j de rivaroxaban durant 3 semaines, puis 20 mg/j en une prise. Le Pr Buller a insisté sur le fait que « ces doses de rivaroxaban avaient été validées dans 2 études de phase 2 préalables ».

L'autre moitié des malades ont été traités par énoxaparine en injections sous-cutanées à raison de 40 mg x2/j pendant au moins 5 jours en combinaison avec un AVK (warfarine ou acénocoumarol). L'AVK était poursuivi après ce délai lorsque l'INR était demeuré  > 2 à deux reprises au moins à 24 heures d'intervalle. L'INR cible était de 2,5.

Des patients évalués à 3, 6 et 12 mois

Les patients ont été évalués à 3, 6 et 12 mois.

Le critère de jugement primaire d'efficacité était constitué par les ETE symptomatiques (TVP et EP symptomatiques fatales ou non). Le critère de jugement principal de sécurité était représenté par l'association des hémorragies majeures (chute > 2 g/dL, transfusion > 2 U, hémorragies intracrâniennes ou survenant sur un site critique) et des hémorragies non majeures mais cliniquement significatives car exigeant une intervention médicale, a expliqué le Pr Buller.

Les caractéristiques des patients étaient comparables dans les 2 groupes et 7 % d'entre eux présentaient une clairance de la créatinine < 50 mL/Mn.

Les résultats en intention de traiter de l'essai ont mis en évidence un taux d'ETE symptomatiques (critère primaire) de respectivement 2, 1 % sous rivaroxaban et de 3, 0 % sous traitement classique (p < 0,0001) (HR = 0,68, 0,44-1,04) « ce dernier chiffre correspondant à ce qui est attendu après utilisation d'énoxaparine », a précisé le Pr Buller.

« Le rivaroxaban est efficace dès le début du traitement et son effet préventif est maintenu au long cours » a précisé le Pr Buller. Environ 58 % des malades traités de manière conventionnelle avaient atteint un INR cible compris entre 2 et 3.

EINSTEIN-DVT : résultats d'efficacité


Traitement
Rivaroxaban
(n = 1731)  
Énoxaparine + AVK
(n = 1718)
p
ETE symptomatiques (critère primaire efficacité)
2,1 %
3,0
< 0,0001
Récidives de TVP
0,8 %
1,6 %
EP non fatales
1,2
1,0
EP fatales ou décès où le diagnostic d'EP ne peut être exclu
0,2
0,3

Le taux d'hémorragies majeures et cliniquement significatives a été similaire dans les 2 bras, 8,1 % (p = 0,77).

Traitement
Rivaroxaban
(n = 1718)  
Énoxaparine + AVK
(n = 1711)
p
Hémorragies majeures et cliniquement significatives (critère primaire de sécurité)
8,1 %
8,1 %
NS
Hémorragies majeures
0,8 %
1,2 %
Hémorragies cliniquement significatives
7,5 %
7,1 %



Il n'a pas été relevé de différence pour 2 critères de jugement secondaires préspécifiés : mortalité globale (2,2 % sous rivaroxaban versus 2,9 % sous traitement conventionnel, NS) et événements cardiovasculaires (0,7 % contre 0,8 %).

Au final, le rivaroxaban fait un peu mieux après prise en compte du 3e critère, associant ETE et hémorragies majeures (2,9 % versus 4,2 %), critère qui était selon le Pr Buller « le plus important de ces critères secondaires et correspond au bénéfice net clinique ».

Traitement
Rivaroxaban
(n = 1718)  
Énoxaparine + AVK
(n = 1711)
p
ETE + hémorragies majeures
2,9 %
4,2 %
NS

 
La non-infériorité du rivaroxaban par rapport au traitement conventionnel a été observée indépendamment de l'âge, du poids des malades, de la clairance de la créatinine, de la sévérité des TVP et que les TVP aient ou non été associées à un cancer — Pr Buller  
 

« La non-infériorité du rivaroxaban par rapport au traitement conventionnel a été observée indépendamment de l'âge, du poids des malades, de la clairance de la créatinine, de la sévérité des TVP et que les TVP aient ou non été associées à un cancer », s'est félicité le Pr Buller.  

Par ailleurs, le taux d'arrêts de traitement pour effets secondaires a été équivalent dans les 2 bras.

Il n'a pas été noté de toxicité hépatique chez ces patients, qui subissaient chaque mois un dosage des transaminases et de la bilirubine (0,1 % des patients sous rivaroxaban et 0,2 % de ceux du groupe traditionnel avec une élévation des ALAT dépassant 3 fois la normale et un doublement du taux de bilirubine).  

« Quelques points à préciser » pour le Pr Harold Darius

Discutant ces données, le Pr Harold Darius (Berlin, Allemagne) a admis que cet essai, bien que mené en ouvert, « avait une bonne méthodologie et que la marge pour conclure à la non-infériorité du rivaroxaban est importante et la différence de taux d'ETE entre les 2 groupes (2,1 versus 3 %) bonne avec indiscutablement un maintien de l'effet préventif du rivaroxaban à 180 et à 360 jours ».

Cet expert a même admis « que le rivaroxaban a une tendance à être légèrement plus efficace que le traitement classique lorsqu'on examine le bénéfice clinique net. On a donc affaire à une nouvelle possibilité thérapeutique pour le traitement des TVP ».

 
On a affaire à une nouvelle possibilité thérapeutique pour le traitement des TVP — Pr Darius (Berlin)
 

Pour illustrer cette conclusion, le Pr Darius a rappelé que « le risque relatif de récidives d'ETE a été abaissé de 82 % sous rivaroxaban en comparaison du placebo dans EINSTEIN EXTENSION ».

Il reste néanmoins des questions à résoudre pour cet expert, lors de l'emploi du rivaroxaban dans les TVP, comme l'intérêt qu'il y aurait tout de même à débuter le traitement par une héparine injectable avant de le proposer, la durée optimale du traitement ou la façon de l'employer chez les patients âgés ou avec une altération de la fonction rénale.

De même « dans EINSTEIN- DVT, le pourcentage de patients du groupe conventionnel ayant atteint un INR cible (57 %) était légèrement moins important que dans d'autres études comme RELY où il tournait plutôt autour de 64 %. Il faudra voir à quoi correspondent les 9,4 % de données manquantes de cet essai ». En tant que clinicien, le Pr Darius a aussi précisé « qu'il serait heureux de disposer des données per-protocole de l'étude même si leur valeur scientifique est moindre que celle d'une analyse en intention de traiter ».

Bien sûr, « l'efficacité du rivaroxaban devra aussi être comparée à celle d'autres inhibiteurs du facteur Xa ou d'antithrombine, notamment le dabigatran », a indiqué le Pr Darius.

Les Laboratoires Bayer Schering Pharma, qui commercialisent le rivaroxaban, ont annoncé qu'ils devraient déposer prochainement un dossier d'enregistrement de ce médicament dans cette nouvelle indication.  

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