L'adjonction de fénofibrate à la simvastatine ne réduit pas les évènements chez les diabétiques

Vincent Bargoin

14 mars 2010

Pr Ginsberg

Atlanta, É.-U.
— Publiés en 2008, les premiers résultats de l'étude ACCORD ( Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes
) montraient qu'un contrôle très strict de la glycémie des diabétiques n'apportait pas de bénéfice clinique et pourrait même s'accompagner d'une surmortalité. Les résultats d' ACCORD Lipid, volet de l'étude qui porte sur le contrôle des lipides, viennent d'être présentés au congrès de l' American College of Cardiology
par le Pr Henry C. Ginsberg (Columbia University, New York), et publiés simultanément dans le New England Journal of Medicine [1] [2]
. Ils ne plaident pas non plus en faveur d'une intensification de la stratégie. L'adjonction de fénofibrate à la simvastatine ne réduit en effet nullement l'incidence des évènements cardiovasculaires et des décès à 4,7 ans.

 
Les patients présentant des triglycérides > 200 mg/dL ou un HDL très bas pourraient bénéficier d'un traitement renforcé mais cette catégorie de patient représente vraisemblablement moins de 5 % des diabétiques — Pr Ginsberg (New York)
 

Les analyses en sous-groupes indiquent cependant que les patients dyslipidémiques d'une part, et les hommes d'autre part, pourraient peut-être tirer bénéfice du traitement — lequel pourrait au contraire avoir des effets délétères chez les femmes. Un effet dépendant du sexe n'a jamais été rapporté. En revanche, la tendance favorable chez les patients dyslipidémiques est compatible avec des analyses post hoc de la Helsinki Heart Study (HHS), de la Bezafibrate Infarction Prevention Trial (BIP) et de la Fenofibrate Intervention in Event Lowering in Diabetes (FIELD). L'hypothèse d'un bénéfice d'un fibrate ajouté à une statine chez les diabétiques très dyslipidémiques reste donc ouverte.

« Les patients présentant des triglycérides > 200 mg/dL ou un HDL très bas pourraient bénéficier d'un traitement renforcé », a estimé le Pr Ginsberg en présentant les résultats. « Mais cette catégorie de patient représente vraisemblablement moins de 5 % des diabétiques ».

Des diabétiques ne présentant pas spécialement de dyslipidémie

L'étude ACCORD Lipid a été menée chez 5518 patients de l'étude ACCORD — laquelle comptait 10251 participants au total. Ces patients étaient âgés de 62 ans en moyenne et 31 % étaient des patientes. Il s'agissait de diabétiques considérés comme à haut risque, porteurs d'une maladie clinique ou subclinique, ou présentant au moins deux facteurs de risque. La prévention faisait suite à un premier événement dans 37 % des cas. L'IMC moyen était de 32 kg/m2, le cholestérol total de 175 mg/dL, le LDL de 100 mg/dL, le HDL de 38 mg/dL et les triglycérides de 162 mg/dL. Enfin, 60 % des patients prenaient déjà une statine avant l'inclusion. Il ne s'agit donc pas de patients très dyslipidémiques, comme on pourrait s'attendre à en trouver dans une étude spécifiquement consacrée aux lipides.

« Ce recrutement aussi large que possible et représentatif de la population des diabétiques, était un choix au départ », a souligné le Pr Ginsberg.

Tous les patients ont été traités par 20 à 40 mg/j de simvastatine, conformément aux recommandations — et à l'évolution de ces recommandations entre janvier 2001 (début des inclusions) et juin 2009 (fin de l'étude). La moitié des patients a, en outre, reçu un placebo, l'autre moitié recevant du fénofibrate, à la dose initiale de 160 mg/j, puis, à partir de 2004, à une dose comprise entre 54 et 160 mg/j, ajustée en fonction de la filtration glomérulaire estimée (selon l'équation MDRD : Modification of Diet in Renal Disease).

Enfin, le critère primaire associait IDM non fatal, AVC non fatal et décès cardiovasculaires. Son incidence a été analysée durant un suivi compris entre 4 et 8 ans (suivi moyen : 4,7 ans). On note qu'à la visite finale, environ 80 % des patients des deux groupes prenaient encore de la simvastatine, et que 77,3 % des patients du groupe fénofibrate et 81,3% des patients du groupe placebo prenaient encore le traitement assigné.

Pas d'alerte sur le plan de la sécurité du traitement

En ce qui concerne la sûreté, les données sont plutôt rassurantes. Une créatine kinase supérieure à 10 fois la normale n'a été relevée que chez 10 patients (0,4 %) du groupe fénofibrate, contre 9 patients (0,3 %) du groupe placebo. Des valeurs d'alanine aminotransférase supérieures à trois fois la normale ont été observées chez 52 patients (1,9 %) du groupe fénofibrate et 40 patients (1,5 %) du groupe placebo. Les incidences de la microalbuminurie et de la macroalbuminurie après randomisation sont apparues significativement supérieures dans le groupe fénofibrate. Mais la dialyse et l'insuffisance rénale terminale ont affecté le même nombre de patients dans les deux groupes (75 patients dans le groupe fénofibrate vs 77 patients dans le groupe placebo). Enfin, les inquiétudes concernant des atteintes musculaires plus fréquentes, n'ont pas été confirmées avec le fénofibrate. Les auteurs notent que ce résultat est « compatible avec les données montrant que le fénofibrate, contrairement au gemfibrozil, n'augmente pas la concentration plasmatique de statine. »

Un effet sur le HDL et les triglycérides

En ce qui concerne l'évolution des lipides en cours d'étude, les courbes de LDL du groupe fénofibrate et du groupe placebo sont pratiquement superposées (au final, le taux moyen de LDL a chuté de 100 à 81,1 mg/dL dans le groupe fénofibrate, contre 101,1 à 80 mg/dL dans le groupe placebo). S'agissant du HDL, la concentration est passée de 38 à 42,2 mg/dL dans le groupe fénofibrate, contre 38,2 à 40,5 mg/dL dans le groupe placebo (p = 0,01). Enfin, les taux de triglycérides ont diminué de 189 à 147 mg/dL dans le groupe fénofibrate, contre 186,2 à 170 mg/dL dans le groupe placebo (p < 0,001).

Mais pas d'effet clinique

L'impact lipidique de l'adjonction du fénofibrate n'a cependant pas suffi à modifier l'incidence des évènements cliniques.

Incidence annuelle du critère primaire et des critères secondaires en fonction du traitement


Fénofibrate
(n = 2765)
Placebo
(n = 2753)
RR
P
Critère primaire (évènement CV majeur fatal ou non)
2,24 %
2,41 %
0,92
0,32
Critère primaire + revascularisation ou hospitalisation pour IC
5,35 %
5,64 %
0,94
0,30
Evènements coro. majeur
2,58 %
2,79 %
0,92
0,26
IDM non fatal
1,32 %
1,44 %
0,91
0,39
AVC total
0,38 %
0,36 %
1,05
0,80
AVC non fatal
0,35 %
0,30 %
1,17
0,48
Décès toutes causes
1,47 %
1,61 %
0,91
0,33
Décès CV
0,72 %
0,83 %
0,86
0,26
IC fatale ou non
0,90 %
1,09 %
0,82
0,10

Des différences d'efficacité possibles selon le sexe et selon la dyslipidémie

Restent les analyses en sous-groupes. Dix ont été préspécifiés, et parmi eux, deux retiennent l'attention. D'abord, le sexe, puisque le critère primaire est observé chez 11,2 % des patients du groupe fénofibrate et 13,3 % du groupe placebo, contre 9,1 % et 6,6 % des patientes respectivement (p pour l'interaction = 0,01).

L'hypertriglycéridémie, ensuite, avec, chez les patients présentant des TG > 204 mg/dL et un HDL < 34 mg/dL, des taux d'évènements dans les groupes fénofibrate et placebo de 12,37 % et 17,32 %, contre 10,11 % et 10,11 % pour tous les autres patients (p pour l'interaction = 0,057). Le Pr Ginsberg a précisé que 17 % de l'effectif d'ACCORD Lipid présentaient une dyslipidémie marquée.

ACCORD répond à la question posée et non à une autre

En fait, l'essai ACCORD Lipid ne permet pas de trancher sur le traitement optimum des patients présentant des triglycérides élevés et/ou un HDL très bas.

« Nos choix de recrutement peuvent être critiqués », a noté le Pr Ginsberg. « Mais il est très important d'avoir des résultats transposables à l'ensemble de la population des diabétiques ». En attendant des travaux supplémentaires, portant spécifiquement sur une population de patients dyslipidémiques, il est au moins montré que l'intensification du traitement des lipides ne se justifie pas chez les diabétiques tout venants.

 
Nous avons maintenant appris de l'étude ACCORD qu'au contrôle de l'hyperglycémie, de la PA et de la dyslipidémie, doivent être fixés des objectifs flexibles, prenant en compte les facteurs cliniques individuels — Dr Nilsson (Malmö, Suède),
 

Si l'on ajoute que le troisième volet d'ACCORD, qui concerne, lui, le contrôle stricte de la PA, est également négatif, c'est le principe même d'une prise en charge agressive systématique des diabétiques qui est remis en cause. Dans un éditorial du NEJM, Peter M. Nilsson (Malmö, Suède), résume les choses ainsi : « Nous avons maintenant appris de l'étude ACCORD qu'au contrôle de l'hyperglycémie, de la PA et de la dyslipidémie, doivent être fixés des objectifs flexibles, prenant en compte les facteurs cliniques individuels. »

Une limite de l'agressivité pharmacologique semble atteinte : on n'aura pas mieux avec plus de la même chose. Le Pr Ginsberg et le Pr William Cushman (Memphis, Tennessee), qui, lui, présentait le volet d'ACCORD consacré au contrôle tensionnel, ont d'ailleurs insisté ensemble sur la place que doivent prendre les modification du style de vie, à côté des mesures pharmacologiques.

L'essai ACCORD a été financé par le National Heart, Lung and Blood Institute, et d'autres institutions publiques américaines.
Henry C. Ginsberg a déclaré avoir été rémunéré pour des activités de consultant ou avoir reçu des bourses de Merck, Merck Shering Plough, Bristol-Myers Squibb, Astra-Zeneca, Abbott, Roche, Isis/Genzyme, GlaxoSmithKline, Novartis, Pfizer et Regeneron/Sanofi-Aventis.

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