Le dabigatran fait ses preuves face aux AVK dans la thrombose veineuse profonde

Pascale Solère

8 décembre 2009

Nouvelle Orléans, LA, É.-U. — Après l'étude RE-LY dans la fibrillation auriculaire (FA), l'étude RECOVER présentée à au congrès de l'ASH 09 [1] et publiée dans le NEJM[2] vient à nouveau comparer le dabigatran, anticoagulant oral anti-IIa, face aux AVK, avec des résultats qui ouvrent de nouvelles perspectives dans la prise en charge des thromboses veineuses profondes (TVP), en relai du traitement anticoagulant parentéral curatif.

Pr S Schulman

« Le dabigatran administré à la dose fixe de 150 mgx2/j s'avère aussi sûr et aussi efficace voire plus que la warfarine (INR 2-3) dans le traitement des TVP. De plus, il ne nécessite pas de suivi de l'INR. En d'autres termes il peut être administré à posologie fixe. Nous sommes donc très excités par ces résultats qui devraient changer les standards de traitement des TVP. Une pathologie qui concerne beaucoup de patients » résume le Pr Sam Schulman (Université McMaster, Hamilton, Canada), investigateur principal de l'étude.

Après 9 jours de traitement curatif, randomisation entre AVK et dabigatran pour 6 mois

L'étude RECOVER menée en double aveugle a inclus 2540 patients (228 centres, 29 pays) présentant une TVP aigüe à l'exclusion des thromboses distales. La randomisation intervient dans les 72 heures après le diagnostic et l'initiation du traitement parentéral anticoagulant curatif (héparine, HBPM ou fondaparinux).

Durant 5-11 jours, le traitement anticoagulant parentéral est poursuivi. Le bras dabigatran reçoit un placebo de warfarine pendant que le bras AVK est mis sous warfarine jusqu'à obtention de deux INR consécutifs > 2.  

À l'arrêt du traitement parentéral d'une durée médiane de 9 jours dans les deux bras, les patients reçoivent durant 6 mois du dabigatran à 150 mgx2/j (+ placebo de warfarine) ou AVK (+ placebo de dabigatran).

Nota : l'INR est contrôlé en moyenne tous les 11 jours, et ceci dans les deux groupes pour respecter le double aveugle. Les rendus d'INR étant simulés par un logiciel pour les patients sous dabigatran.

Les patients ont en moyenne 55 ans, un poids moyen de 85 kg et un IMC à 28-29, et 60 % sont des hommes.

« Ces patients sont plus jeunes que ceux de l'étude RE-LY. Un quart d'entre eux avaient des antécédents de TVP. À l'inclusion 69 % présentent une thrombose veineuse (exclusivement distale), 21 % une embolie pulmonaire et 10 % une thrombose veineuse proximale plus une embolie pulmonaire. En fin d'étude, le taux de temps où l'INR est à la cible est de 60 % chez les patients traités par AVK : un taux considéré comme compatible avec un de traitement par AVK de bonne qualité » souligne S Schulman.

« La durée de traitement parentéral de 9 jours, un peu longue, est liée au fait que nous tenions à ne pas l'interrompre avant d'atteindre un INR de 2 même si cela n'est pas toujours respecté dans la vraie vie du fait de délais « administratifs ». Mais le fait d'arrêter plus tôt, à J5, l'anticoagulation parentérale n'impacte pas les éventuelles différences d'efficacité entre les deux bras » ajoute S Schulman interrogé sur ce point en salle de presse.

Le critère primaire d'efficacité porte sur les récidives de thromboses symptomatiques documentées, létales ou non. Les critères de sécurité rassemblent les événements hémorragiques, les syndromes coronaires aigus, la fonction hépatique (biologie) et les événements secondaires.

Même taux de récidives de TVP (étude de non-infériorité)

 
Le dabigatran est non inférieur aux AVK sur le critère primaire : récidives de thromboses symptomatiques documentées, létales ou non.
 

Sur les 1274 patients du bras dabigatran, à 6 mois, 30 patients (2,4 %) ont fait une récidive de TVP versus 27 (2,1 %) parmi les 1265 patients du bras AVK (RR = 1,1 ; 0,65-1,84). La différence de 0,4 % est en-dessous des marges préspécifiées de non-infériorité (- 0,8 à 1,5; p < 0,0001), c.-à-d. le dabigatran est non inférieur aux AVK sur le critère primaire.

Si l'on prend en compte les tous premiers jours, c.-à-d. dès l'inclusion, on est à 34 TVP/dabigatran versus 32 TVP/AVK (RR = 1,05 ; 0,065-1,70 ; NS).

Et ces résultats sont homogènes dans les sous-groupes (pas d'interaction).

RECOVER : éfficacité et décès


Dabigatran
(n = 1274)
Warfarine
(1265)
RR
TVP symptomatique
16 (1,3 %)
18 (1,4 %)
0,87 (0,44-1,71)
TVP non fatale
13 (1 %)
7 (0,6 %)
1,85 (0,74-4,64)
Décès liés à une TVP
1 (0,1 %)
3 (0,2 %)
0,33 (0,03-3,15)
Décès totaux
21 (1,7 %)
21 (1,7 %)
0,98 (0,53-1,79)

Plutôt moins de complications hémorragiques

« Le taux de complications hémorragiques est similaire voire plus bas dans le bras dabigatran » résume S Schulman.

Il n'y pas de différence significative en terme d'hémorragies majeures : 20 patients/dabigatran (1,6 %) versus 24/AVK (1,9 %), soit un RR = 0,82 (0,45-1,48; NS). On n'a observé sous dabigatran aucune hémorragie intracrânienne (contre 3 sous AVK) et moins d'hémorragies majeures ou touchant un organe critique.

 
Les seules hémorragies tendant à être augmentées sous dabigatran sont les hémorragies gastro-intestinales.
 

Le risque global d'hémorragies majeures plus mineures est réduit de 29 % sous dabigatran — 205 patients/dabigatran (16,1 %) versus 277 patients/AVK (21,9%) (RR=0,71 ; (0,59-0,85), p<0,0002). Et les hémorragies majeures ou non majeures impactant la clinique, c.-à-d. relevant d'une prise en charge médicale, sont elles-mêmes réduites de 37 % : 71 patients (5,6 %) versus 111 patients (8,8 %), RR = 0,63. Les seules hémorragies tendant à être augmentées sous dabigatran sont les hémorragies gastro-intestinales

Quant aux décès, SCA et anomalies hépatiques, ils sont rares et comparables dans les deux bras. Le seul effet indésirable majoré est la survenue de dyspepsies (3 % / dabigatran vs 0,7 %), déjà observées dans RE-LY, dont le mécanisme reste mal compris.

RECOVER : complications hémorragiques


Dabigatran
(n = 1274)
Warfarine
(n = 1265)
RR
Hémorragies majeures
20 (1,6 %)
24 (1,9 %)
0,82 (0,45-1,48)
Hémorragies fatales
1
1
Hémorragies sur organe critique
(intracrânienne/hémarthrose/hémoptysie)
1 (0/1/0)
9 (3/5/1)
Chute d'Hb > 2 g/dL ou transfusion > 2 culots
20
18
Hémorragies majeures ou non majeures mais impactant la clinique
71 (5,6 %)
111 (8,8 %)
0,63 (0,47-0,84)
Ensemble des complications hémorragiques majeures et mineures
205 (16,1 %)
277 (21,9 %)
0,71 (0,59-0,85)

Pour le Pr Dominique Mottier « ce n'est pas une évolution mais une révolution »

Pr Mottier

« Dans cette étude le dabigatran est comparé aux AVK après la fin du traitement anticoagulant parentéral. Ce qui n'est pas le choix qui a été fait dans d'autres études dans les TVP notamment avec le rivaroxaban » précise pour heartwire
le Pr Dominique Mottier
(CHU Brest), coordinateur français de RECOVER.

« Nous sommes donc clairement dans la problématique clinique, comme avec RE-LY dans la FA, de se « débarrasser » des AVK, certes très actifs mais difficiles à manier.

De fait en France où environ 600 000 patients sont sous AVK, on déplore chaque année 5000 décès liés à ce traitement. Avec à la clé un nombre non négligeable de patients relevant des AVK non traités. Il s'agit aussi d'une vraie problématique de santé publique. L'incidence des TVP est d'1 patient/1000/an en France. Et elle croit exponentiellement avec l'âge atteignant les 10/1000 patients/an passés 70 ans. Par ailleurs les TVP constituent la première pathologie nosocomiale, loin devant les infections nosocomiales. C'est dire l'importance de la question.

 
Dans cette étude, le dabigatran vient concurrencer les AVK. Il s'avère aussi efficace avec un bénéfice en terme de complications hémorragiques. En pratique, ce n'est pas une évolution mais une révolution thérapeutique.
 

Or dans cette étude le dabigatran vient concurrencer les AVK. Il s'avère aussi efficace avec un bénéfice en terme de complications hémorragiques. Et en pratique ce n'est pas une évolution mais une révolution thérapeutique.

Bien entendu il reste nécessaire de vérifier plus avant la sécurité — une étude jumelle RECOVER 2 est planifiée — et les éventuelles interactions médicamenteuses. Il faut aussi surtout s'assurer de l'observance de ce traitement simple mais dont on ne peut pas surveiller l'efficacité. »

Pr Dominique Mottier est coordinateur français de RECOVER, étude sponsorisée par le laboratoire Boehringer.

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