Avec FAIR-HF, le fer pourrait devenir une cible thérapeutique pour l'insuffisant cardiaque

Vincent Bargoin

18 novembre 2009

Dr Anker

Orlando, FL, É.-U. —
Les études positives dans l'insuffisance cardiaque ne sont pas si fréquentes ; les études positives, avec des traitements peu coûteux, encore moins. FAIR-HF ( Ferric Carboxymaltose Assessement in Patients with Iron Deficiency and Chronic Heart Failure with and without Anemia
) est du nombre.

Présentée au congrès de l'American Heart Association par le Dr Stefan D Anker (Berlin, Allemagne) et publiée simultanément dans le New England Journal of Medicine, l'étude montre en effet qu'une supplémentation en fer, administrée par voie IV durant six mois chez des insuffisants cardiaques initialement déficients, améliore la symptomatologie et les performances physiques, sans entraîner d'effet indésirable [1][2].

 
Dès qu'un patient devient symptomatique, il faut penser au déficit en fer, et lorsqu'une déficience en fer est diagnostiquée, une supplémentation par voie IV mérite d'être envisagée — Dr Anker (Berlin)
 

Une tendance à la diminution des hospitalisations pour raisons cardiovasculaires a même été notée (p = 0,08).

Pour le Dr Anker, « dès qu'un patient devient symptomatique, il faut penser au déficit en fer, et lorsqu'une déficience en fer est diagnostiquée, une supplémentation par voie IV mérite d'être envisagée ».

Des patients présentant une IC légère à modérée et une carence martiale prouvée

FAIR-HF est une étude multicentrique menée contre placebo chez 459 patients atteints d'insuffisance cardiaque par dysfonction VG, en classe NYHA II ou III (82 %) et présentant une carence martiale prouvée. Initialement, la FEVG moyenne était de 32 %. La ferritine était de 52 microg/L dans le groupe traité, et de 60 microg/L dans le groupe témoin. Enfin, la moitié seulement des patients recrutés étaient anémiés (Hb médiane : 11,9 g/dL).

Ces patients ont été randomisés entre un groupe témoin, traité par solution saline, et un groupe traité par carboxymaltose ferrique (Ferinject, Vifor Pharma) à raison de 200 mg de fer/semaine jusqu'à correction de la carence martiale (de 3 à 7 semaines ; médiane à 6 semaines), puis à raison d'une injection par mois. On note que le personnel pratiquant les injections savait quel produit était administré, mais qu'il ne communiquait pas avec les personnes chargées de relever les résultats.

Une amélioration des critères primaires et secondaires

Les deux critères primaires étaient l'évaluation personnelle du patient, et l'amélioration de la classe fonctionnelle à six mois.

Ces deux critères ont été améliorés par le traitement, puisque 50 % des patients du groupe traité se sont dits moyennement ou beaucoup améliorés, contre 27 % dans le groupe placebo (p < 0,0001), et que le groupe traité comportait 47 % des patients en classe NYHA I ou II à six mois, contre 30 % dans le groupe placebo (p < 0,0001).

Les critères secondaires comportaient les deux critères primaires évalués à 4 et 12 semaines, et l'amélioration du périmètre de marche lors du test de 6 minutes à 4, 12 et 24 semaines.

Toutes les comparaisons sont significativement en faveur du traitement (p < 0,001 pour tous les critères, et pour tous les temps). Par ailleurs, la qualité de vie, évaluée d'après les échelles EQ-5D et Kansas City Cardiomyopathy Score à 4, 12 et 24 semaines, est elle aussi en faveur du traitement (p < 0,001 pour toutes les comparaisons).

En ce qui concerne les effets indésirables, aucun écart significatif n'a été relevé entre les groupes en terme de décès, d'hospitalisations, d'effets cardiaques, de troubles vasculaires gastro-intestinaux, respiratoires, ou neurologiques, pas plus que dans les principales variables biologiques. Le Dr Anker souligne cependant qu'avec 10,4 % d'hospitalisations pour raisons cardiovasculaires dans le groupe traité, contre 20 % dans le groupe placebo, une tendance clinique favorable semble se dessiner (RR = 0,53 ; p = 0,08).

Un effet apparemment indépendant de l'hémoglobine

Ces améliorations ne dépendant pas significativement de l'âge, de la FEVG, de la classe NYHA initiale, de l'origine ischémique ou non de l'IC, de l'existence d'un diabète, de l'IMC, du taux de filtration glomérulaire, et, plus surprenant, de l'existence ou non d'une anémie initialement.

 
Le bénéfice identique chez les sujets anémiés ou non suggère que la carence martiale est une cible thérapeutique indépendante — Les investigateurs
 

Parmi les patients anémiés, on constate à six mois un écart significatif de l'hémoglobinémie entre les groupes en faveur du traitement (9,1 g/L ; p < 0,001), alors que chez les patients non anémiés initialement l'écart entre groupes reste non significatif à six mois. Les injections de fer ont donc bien un effet sur l'hémoglobine. Mais ceci uniquement chez les patients anémiés, et sans que le bénéfice symptomatologique et fonctionnel du fer ne dépende de la normalisation de l'hémoglobinémie. En d'autres termes, le fer, chez des insuffisants cardiaques présentant une carence martiale, semble avoir un bénéfice propre.

« Le bénéfice identique chez les sujets anémiés ou non suggère que la carence martiale est une cible thérapeutique indépendante » indiquent les auteurs de FAIR-HF dans l'article du NEJM. « Des investigations plus poussées seraient utiles pour comprendre comment une correction du déficit peut améliorer les symptômes sans modifier l'hémoglobinémie ». En présentant l'étude, le Dr Anker a souligné pour sa part que le fer, présent dans les mitochondries, participe au métabolisme énergétique dans le muscle.

En attendant l'étude pivot...

La proportion de patient à priori concernés est difficile à préciser.

« Les 459 patients de FAIR-HF ont été recrutés après screening d'environ 900 patients », indique le Dr Anker, en ajoutant que « ces chiffres n'ont pas de valeur épidémiologique ». Selon le Dr Anker, toujours, la proportion de patients insuffisants cardiaques ambulatoires présentant une carence en fer « pourrait être de 20 à 30 % » — un effectif relativement important, donc.

Dr Lewis

En commentant l'étude, le Dr Eldrin Lewis
(Boston, MA, É.-U.) a relevé un certain nombre de limites, comme la durée limitée de l'étude et le caractère subjectif de certains critères. Si le fer devait être reconnu comme traitement, il faudrait également évaluer la tolérance de la forme IV versus la forme orale.

Comme le souligne l'éditorial du Dr William Dec (Boston, MA, É.-U.), qui accompagne l'article dans le NEJM, il n'en reste pas moins que FAIR-HF « ouvre une nouvelle voie dans le traitement de l'insuffisance cardiaque, et d'autant plus que les questions de qualité de vie prennent une importance croissante ».

Même si le Dr Anker qualifie FAIR-HF de phase III, on est loin d'une étude pivot de morbimortalité. Celle-ci reste à mener, « et la décision se situe très au-delà de mon pouvoir de décision » reconnaît le Dr Anker. Après, si l'on est joueur, on peut toujours prendre les paris sur la question suivante : le fer va-t-il intéresser du monde parce qu'il est peu coûteux, ou va-t-il n'intéresser personne parce qu'il est peu coûteux ?

Deux petites études antérieures

Avant FAIR-HF, deux petites études contrôlées avaient déjà été menées sur le fer. La première concernait 40 patients, traités durant 5 semaines, avec une élévation de l'hémoglobine (1,4 g/dL), une amélioration de la qualité de vie sur l'échelle Minnesota Living with Heart Failure, et une augmentation de la FEVG et de la distance parcourue au test de marche de 6 minutes [3].

La seconde, dite FERRIC-HF, menée chez 35 patients, montrait une réduction de la classe NYHA, et une amélioration de l'évaluation globale par le patient [4].


L'étude FAIR-HF a été sponsorée par Vifor Pharma. Les membres du comité exécutif de l'étude ont reçu des honoraires de ce laboratoire.

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