Comment interpréter les résultats d'une analyse par sous-groupes ?

Vincent Bargoin

22 juin 2009

Nancy, France — C'est un fait, les analyses par sous-groupes sont en passe de devenir la norme des essais cliniques, et leur discussion vient parfois à occuper plus de place que celle du résultat d'ensemble dans les publications.

Au Printemps de la Cardiologie, le Pr François Alla, épidémiologiste (Nancy) a rappelé les grands principes auxquels doivent satisfaire ces analyses et les limites de leur interprétation [1].

Premier aspect, les analyses par sous-groupe peuvent être bel et bien justifiées cliniquement. Il est toujours utile de vérifier l'uniformité de l'effet d'un traitement ou de ses effets secondaires.

« L'analyse par sous-groupes devient même obligatoire si l'on soupçonne des effets antagonistes dans deux sous-groupes », souligne le Pr Alla. À défaut, dans le cas limite d'effets antagonistes d'ampleur équivalente, l'analyse globale laisserait simplement ignorer l'activité du traitement.

Les risques d'erreur

Les risques d'erreur sont néanmoins nombreux. Le risque de perte de puissance est trivial. Le risque lié à la multiplication des tests statistiques est déjà moins évident. Pour fixer les idées, si l'on répète un test statistique 20 fois, dans une étude comportant autant de sous-groupes, avec un alpha = 0,05, la probabilité pour qu'un effet apparaisse par hasard atteint 64 %.

Autre risque : l'effet modificateur. Les sous-groupes doivent bien entendu être déterminés indépendamment du traitement. Pour illustrer le problème, le Pr Alla a cité l'exemple caricatural d'une distinction de deux sous-groupes : les patients observants et non observants. « On inverse alors la cause et l'effet », a-t-il souligné.

Enfin, dernier problème et non des moindres, la définition des sous-groupes a posteriori, voire la restriction de la publication au(x) seul(s) sous-groupe(s) positif(s). « Malgré les obligations de publication des protocoles, cette situation existe », a rappelé le Pr Alla.

Des recommandations…

 
Des analyses par sous-groupes effectuées dans des conditions optimales ne pourront jamais être que génératrices d'hypothèses et en aucun cas conclusives.
 

Pour éviter les analyses abusives, des recommandations ont été formulées. Elles réaffirment l'intérêt de principe des analyses par sous-groupes, mais imposent à l'étude d'être planifiée dans cette perspective, avec des sous-groupes prédéfinis et un effectif adéquat.

S'agissant des tests statistiques, la puissance doit être suffisante dans chacun des sous-groupes et les tests d'interactions sont absolument obligatoires. Il faut par ailleurs prendre en compte les conséquences de la multiplication des tests sur le risque alpha : « pour garantir le niveau de risque toléré, le seuil doit décroître en rapport inverse du nombre d'analyses », souligne le Pr Alla.

Enfin, des analyses par sous-groupes effectuées dans des conditions optimales ne pourront jamais être que génératrices d'hypothèses et en aucun cas conclusives.

... à la réalité

 
Dans une étude bien planifiée montrant un résultat d'ensemble, le manque de données concernant les sous-groupes ne remet pas en question l'effet global — Pr Alla (Nancy)
 

Ces notions sont en principe connues. C'est pourtant à tort qu'on estimerait un rappel superflu.

En 2007, le New England Journal of Medicine passait au crible 97 essais randomisés publiés dans ses colonnes en 2005 et 2006 [2]. Parmi ces essais, 59 présentaient une analyse par sous-groupes et 17 comportaient plus de huit sous-groupes. Ces analyses étaient signalées de manière très hétérogène : dans la partie méthodologie (36 %), résultat (97 %) ou discussion (63 %). Les critères de l'analyse, pré ou post hoc, n'étaient par ailleurs pas spécifiée dans 40 essais. Enfin, les interactions statistiques n'étaient testées que dans 16 essais.

« Les analyses par sous-groupes sont donc fréquentes, parfois difficiles à identifier et des informations nécessaires font défaut dans la plupart des articles », conclut le Pr Alla. Le crédit à accorder à leur résultats sera donc inversement proportionnel au manque de données dans la publication, même si, « dans une étude bien planifiée montrant un résultat d'ensemble, le manque de données concernant les sous-groupes ne remet pas en question l'effet global ».

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