La relaxine, hormone de l'adaptation hémodynamique de la grossesse, pourrait améliorer le pronostic de l'IC aiguë

Pascale Solère

4 mai 2009

Orlando, FL, É.-U. — Après bien des déceptions, la relaxine pourrait ouvrir de nouvelles perspectives dans l'insuffisance cardiaque (IC) aiguë. L'étude de phase II-III, Pre-RELAX-AHF présentée [1] par John R Teerlink (Veterans Affairs Medical Center, University of California, San Francisco) et publiée en ligne dans le Lancet[2] accompagnée d'un éditorial d'Adrian F Hernandez et Christophe B Granger (Duke university, Durham) [3] est en effet très encourageante.

 
Chez des patients sélectionnés, un traitement précoce poursuivi 48 h par relaxine IV donne des résultats qui tendent à être favorables notamment sur la symptomatologie, l'évolution intrahospitalière et le pronostic à 60 et 180 jrs ; ceci sans souci de tolérance — Dr Teerlink (San Francisco)
 

« Chez des patients sélectionnés, un traitement précoce poursuivi 48 heures par relaxine intraveineuse donne des résultats qui tendent à être favorables sur plusieurs critères dont la symptomatologie, l'évolution intra-hospitalière et le pronostic à 60 et 180 jours ; ceci sans souci de tolérance » résume J Teerlink.

« Un essai international de phase III — RELAX-AHF-1, utilisant la dose de 30 microg/kg/j associée au meilleur bénéfice — débutera en fin d'année ».

Une étude de phase II-III randomisée en double aveugle

Pre-RELAX-AHF est une étude de phase II-III multicentrique randomisée en double aveugle testant un agent original, la relaxine, versus placebo, administrée à la phase aiguë en IV, 2 jours durant, chez des patients en insuffisance cardiaque aiguë.

Les patients inclus sont des sujets arrivant à l'hôpital en dyspnée persistant au repos, normo- ou hypertendus (PAS > 125 mm Hg) avec une dysfonction rénale liée à une insuffisance cardiaque aiguë (Cl créat. 30-75 mL/min).

Nota : l'IC devait être confirmée à la radiologie et par le taux de BNP. Tous les patients ont reçu préalablement 40 mg IV de furosémide. On devait être à moins de 16 h du début des symptômes.

En pratique, le délai moyen avant randomisation est de 8,4 + 5,4 h (médiane : 6,6 h), le délai avant traitement de 1+ 1,8 h après randomisation et la durée de traitement de 39-42 h dans l'intervalle de doses de 10 à 250 microg/kg/j (IV) — (10-30-100 et 250 microg/kg/j versus placebo, randomisation 2/2/2/2/3)

« Les 229 patients inclus dans les 54 centres participants (8 pays) ont 70 ans d'âge moyen ; 30 % avaient déjà été hospitalisés dans l'année pour IC […] ; ils sont très représentatifs », selon J Teerlink.

Un bénéfice symptomatique sur la dyspnée mais aussi pronostique, à 60 jours

Les résultats intermédiaires sur les premiers 209 patients présentés lors de l'ACC 2009 sont favorables en terme de sécurité dans l'intervalle de doses testées et suggèrent un bénéfice clinique. On observe une tendance positive en particulier sur la dyspnée réduite dès la 6e heure avec un effet rémanent, assez exceptionnel, jusqu'au 14e jour après le traitement, plus une tendance positive sur d'autres critères de jugement intra-hospitaliers dont la perte de poids liée à la diurèse, l'aggravation de l'IC et la durée d'hospitalisation.

Aujourd'hui les résultats définitifs sur 234 patients, dont 229 analysés en intention de traiter, confirment cette tendance.

L'effet vasodilatateur à 48 h suit une courbe dose-réponse en U à mettre en rapport avec le mode d'action de la relaxine. L'analyse des PAS de 0 à 48 h met en évidence un effet significatif si la PAS initiale > 140 mm Hg (p = 0,04)/placebo et non significatif si la PAS initiale < 140 mm Hg.

« L'effet sur la dyspnée est très favorable. On a une amélioration rapide dans les 24 heures, significative pour la dose de 30 microg/kg/j avec 40 % de dyspnées modérément ou grandement améliorées à 6, 12 et 24 h versus 23 % sous placebo (échelle de Likert ; p = 0,044). Et le soulagement tend à rester plus important à J14 (échelle visuelle analogique, 8214 mmh versus 4622 mmh ; p = 0,053) ».

Dr Teerlink

On observe parallèlement une tendance positive sur la réduction des oedèmes, la perte de poids, le besoin de diurétiques et l'aggravation de l'IC en intra-hospitalier. La comparaison de toutes les doses de relaxine versus placebo met en évidence une réduction moyenne de 2 jours de la durée d'hospitalisation. Par ailleurs le profil de sécurité est favorable.

« Enfin tous les indicateurs pronostiques vont dans le bon sens. La comparaison de toutes les doses de relaxine versus placebo met en évidence une durée d'hospitalisation globalement de 10,2 jours versus 12 jours, un délai avant réhospitalisation de 48 jours versus 44 jours et des décès ou réhospitalisations pour insuffisance cardiaque ou rénale dans les 60 jours à 2,6 % versus 17 % (p = 0,053), soit une réduction de 80 % très prometteuse même si elle n'est pas significative (RR = 0,20 ; p = 0,06).

 
La relaxine semble donc avoir le potentiel de renverser l'adaptation physiologique mais délétère du corps à une réduction du débit cardiaque. Si ces résultats se confirment, elle devrait être bénéfique chez 60-80 % des patients en IC aiguë à PA initiale normale ou élevée, la vasoconstriction jouant un rôle central dans l'IC aiguë — Dr Teerlink
 

Au terme des 4,5 mois de suivi moyen, aucun décès n'a été constaté dans le groupe relaxine versus 14 % dans le groupe placebo (p = 0,046). Et ceci sans problème de tolérance. »

« La relaxine semble donc avoir le potentiel de renverser l'adaptation physiologique mais délétère du corps à une réduction du débit cardiaque. Si ces résultats se confirment, elle devrait être bénéfique chez 60-80 % des patients en IC aiguë à tension artérielle initiale normale ou élevée, la vasoconstriction jouant un rôle central dans l'IC aiguë » résume J Teerlink.

Effet du hasard ou vrai bénéfice pronostique ?

 
L'approche est originale. Mais il s'agit d'une population très particulière par rapport aux précédentes études menées dans l'IC aiguë. Et les résultats sont probablement trop beaux pour être vrais... Néanmoins, les signaux en terme de sécurité et la tendance au bénéfice clinique méritent d'être explorés — Les éditorialistes
 

« L'approche est originale. Mais en ciblant les IC aiguës à PAS normale ou élevée, même s'ils représentent plus de 60 % des cas, l'étude s'est focalisée sur les sujets chez lesquels le traitement avait le plus de chances de marcher et les plus susceptibles d'avoir une FEVG préservée et une mortalité réduite par rapport à ceux en hypotension. Il s'agit donc d'une population très particulière par rapport aux précédentes études menées dans l'IC aiguë » soulignent les éditorialistes.

« Quant aux résultats, ils sont probablement trop beaux pour être vrais... Attention à l'effet chance dans les petits essais. D'autant qu'il n'y a pas d'effet dose-réponse et que le bénéfice sur les décès cardiovasculaires à 180 jours est étonnant (surtout avec seulement 12 décès) » commentent-ils. « Néanmoins, les signaux en terme de sécurité et la tendance au bénéfice clinique méritent d'être explorés dans une étude clinique appropriée » concluent-ils.

Dr Yancy

« Avec un temps de randomisation moyen de 6 heures, cette étude marque un tournant dans l'IC aiguë. Elle montre qu'une randomisation précoce est faisable contrairement à ce que d'aucuns disaient. » a commenté Clyde Yancy
(Dallas) en session plénière.

 
Avec un temps de randomisation moyen de 6 h, cette étude montre qu'une randomisation précoce est possible... Avoir tenu compte de la PAS est aussi intéressant — Dr Yancy (Dallas)
 

« Le fait d'avoir tenu compte de la PAS est aussi très intéressant, depuis le temps qu'on dit qu'il faut cibler des phénotypes ».

« Mais en phase III va-t-on cibler les mêmes sujets ou répliquer l'étude dans d'autres phénotypes d'IC aiguës ? », a-t-il ajouté.

La relaxine, une hormone impliquée dans l'adaptation hémodynamique à la grossesse

La relaxine, développée par Corthera Inc, est une hormone peptidique naturelle supposée être le chef d'orchestre de l'adaptation physiologique aux modifications hémodynamiques durant la grossesse en particulier au niveau rénal, cardiovasculaire (réduction des résistances) et cardiaque (augmentation du débit).

Sur modèles pharmacologiques, la relaxine augmente la compliance artérielle et induit une vasodilatation systémique et rénale. Sur modèle animal (rat), elle prévient la vasoconstriction induite par l'angiotensine II — vasoconstricteur largement impliqué dans la physiopathologie de la décompensation de l'IC — avec normalisation de la filtration glomérulaire, du flux sanguin rénal, de la compliance artérielle, du débit cardiaque et de la résistance systémique.

Dans une étude clinique pilote menée chez 16 patients insuffisants cardiaques chroniques stables, son administration en IV à des doses de 10-960 microg/kg/j a été bien tolérée et associée à une réduction des pressions bloquées pulmonaires, des résistances vasculaires et à une amélioration de la fonction rénale [4].


Cliquez sur le bouton [Télécharger les diapositives] en haut de l'article pour accéder à la présentation originale du Dr Teerlink.

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