Un système implantable « anti-caillots » dans la FA

Pascale Solère

28 mars 2009

Orlando, FL, É.-U. — L'étude PROTECT-AF (Watchman left atrial appendage system for embolic PROTECTion in patients with Atrial Fibrillation), présentée par le Pr David R Holmes (Mayo Clinic, Rochester, É.-U.), évalue l'intérêt d'un traitement mécanique original, c.-à-d. dispositif WATCHMAN (cf encadré), en comparaison d'un traitement anticoagulant standard dans la FA.[1] L'hypothèse étant que ce dispositif implantable pourrait prévenir les AVC avec un meilleur bénéfice risque que les AVK. Or ses résultats, bien que contrastés en terme d'efficacité et sécurité, sont très encourageants.

Dr Holmes

« Parmi les plus de 40 ans, un sur quatre va développer une FA qui, elle-même, multiplie par 5 le risque d'AVC dont une majorité très handicapants vu les aires cérébrales touchées. Or si les AVK sont efficaces, leur utilisation reste délicate. Résultats : - un patient sur deux éligible n'est pas sous AVK, - près de la moitié de ceux traités ne sont pas à l'INR cible. C'est pourquoi cette solution originale qui permet à 45 jours après l'implantation l'arrêt des AVK chez 90 % des sujets implantés ouvre de nouvelles perspectives » a résumé le Pr David R Holmes, en conférence de presse.

 
Cette solution originale qui permet à 45 jours après l'implantation l'arrêt des AVK chez 90 % des sujets implantés ouvre de nouvelles perspectives — Pr Holmes (Mayo Clinic, Rochester)
 

« Il reste néanmoins des questions en terme de sécurité avec un taux de 6,5 % de complications essentiellement procédurales dominées par l'effusion péricardique dans l'essai. Mais ce taux est passé à 1 % dans les derniers 100 patients implantés inclus dans le registre ACCESS, en cours, après entraînement des praticiens et modification du système (plus court). Ce qui est très encourageant. Quant à l'activité en terme de prévention des AVC, elle est très intéressante. On atteint la non-infériorité sur l'ensemble des AVK avec un avantage quasi significatif sur les AVC hémorragiques à mettre en parallèle avec le risque hémorragique lié aux AVK et la non-infériorité en terme de décès totaux » a résumé D Holmes.

« Partant de là, l'approbation de ce système original devrait être soumis à la FDA dans le courant 2010 ».

Des patients en FA relevant d'un traitement par AVK

PROTECT-AF est une étude de phase II/III randomisée 2/1 Watchman vs AVK comparative menée dans 59 centres aux É.-U. et en Europe entre février 2005 et juin 2008 avec un suivi au long cours à la fois clinique tous les 6 mois et échographique (écho trans-oesophagienne à 45 jours, 6 mois et 1 an) des patients implantés.

WATCHMAN LAA closure Device in situ

Les 800 sujets recrutés sont des patients en FA paroxystique non valvulaire éligible pour un traitement au long cours par AVK présentant un score de CHADS > 1(un au moins des facteurs de risque suivants : IC, HTA, plus de 75 ans, diabète, antécédent d'AVC ou AIT).

Critères d'exclusion : contre-indication aux AVK à l'aspirine ou au clopidogrel, IC de classe IV, valve mécanique, système pour communication auriculaire ou foramen ovale, autre indication aux AVK, ablation programmée dans les 30 jours, volume d'éjection ventriculaire gauche (VEGF) < 30 %, maladie carotidienne symptomatique, suspicion de thrombus intracardiaque à l'écho trans-oesophagienne (TEE).

Ces patients de 72 ans d'âge moyen dont 30 % de femmes ont majoritairement un risque modéré d'AVC (CHADS 1-2: dans 2/3 des cas), une FA presque une fois sur deux paroxystique (FA paroxystique 43 %, persistante : 20 % ; permanente 35 %) et un VEGF moyen de 57 %.

L'analyse en intention de traiter utilise un modèle Bayesien séquentiel avec une première analyse planifiée à 600 patient-an puis des analyses tous les 150 patient-an avec des items de non-infériorité définis pour l'efficacité et la sécurité.

« Un modèle statistique efficace mais appliqué ici à l'analyse de beaucoup d'items et avec des hypothèses statistiques qui restent peu claires même après l'exposé de Holmes » commente le Pr AJ Camm (Londres, R.-U.)

WATCHMAN®, un système stoppant les embols sortant de l'auricule de l'oreillette droite

Le système WATCHMAN® développé par ATRITECH, sponsor de l'étude PROTECT-AF, est une sorte de filet ou cage déployable implanté par cathétérisme juste à l'ouverture de l'auricule de l'oreillette gauche. L'implantation est réalisée par abord fémoral et requiert un passage transeptal. Pour mémoire, l'auricule, petite poche en cul-de-sac de la taille d'un pouce localisée dans la partie latérale de l'oreillette gauche, est considéreé comme un lieu privilégié de formation d'embols dans la FA. Le WATCHMAN est destiné à bloquer ces embols et réduire ainsi le risque d'AVC lié à la FA.

À regarder... http://www.atritech.net/media/deviceanimation.aspx


Sécurité et efficacité : des données contrastées

Sur les 800 patients randomisés, 463 ont été implantés et 244 traités par AVK au long cours. Le suivi porte sur 900 patient-années. À noter, les patients implantés devaient rester 45 jours sous AVK après implantation puis arrêter les anticoagulants. Or, à 45 jours après implantation, on est à 87 % d'arrêt des AVK. Les motifs de non-arrêt sont dominés par la fermeture incomplète de l'auricule (défaut de fermeture : 30 patients, motif médical : 13 patients, autres : 9 patients).

 
L'implantation est associée globalement à plus de complications dominées par les complications procédurales précoces (effusion péricardique). En revanche, une fois l'implantation réussie, le taux de complications est bien inférieur à celui observé sous AVK — Dr Holmes
 

L'implantation est associée globalement à plus de complications (8,7 vs 4,2 % ; RR = 2,08 , IC : 1,18-4,13) largement dominées par les complications procédurales précoces et surtout l'effusion péricardique. On a en effet observé 7,2 % d'effusions (40/542 patients) au total et 5,5 % d'effusions sévères.

« En revanche, une fois l'implantation réussie, le taux de complications est bien inférieur à celui observé sous AVK (1,7 vs 4,2 %; RR = 0,40) » souligne Holmes. « De plus, avec l'entraînement, le taux de complication décroît (8,4 % sur les 3 premiers patients, 7 % passé la 4e implantation. Et on est aujourd'hui à 1 % d'effusion péricardique sur les 100 premiers patients du registre ACCESS ».

Non-infériorité pour les AVC et les décès totaux

Critère d'efficacité :

  • AVC totaux (avec déficit supérieur à 24 h ou non alors confirmé par scan ou IRM)

  • Décès cardiovasculaires et inexpliqués

  • Embolisation systémique

 
Malgré des complications précoces, le système atteint la non-infériorité en terme d'efficacité avec une réduction (non significative) de 32 % des évènements, de 26 % des AVC, de 91 % des AVC hémorragiques et de 39 % des décès — Dr Holmes
 

« Le taux combiné d'AVC (ischémiques + hémorragiques) et de décès cardiovasculaires — 3,4 % vs 5 % sous AVK (RR = 0,68) — atteint la non-infériorité. Et l'on gagne sur les AVC hémorragiques dont la réduction dans le groupe implanté s'approche de la significativité. Parmi les AVC, certains sont des complications relatives au traitement. Dans le groupe implanté il s'agit de 5 AVC ischémiques, tous périprocéduraux, dont 3 liés à une embolisation aérienne, plus 1 AVC hémorragique apparu au 16e jour chez un patient donc encore sous AVK. Dans le groupe sous AVK il s'agit de 6 AVC hémorragiques dont 4 létaux. Ce qui donne un RR = 0,009 pour les AVC hémorragique en faveur de l'implantation » précise Holmes.

PROTECT-AF : sécurité et efficacité en fin d'étude à 900 patient-an


Evènements groupe implanté
Patient-an implantés
% groupe implantés
Événements groupe AVK
Patient-an groupe AVK
% groupe AVK
RR
Sécurité
(complications)
48/ 463 pts
534
8,7 (6,4-11,3)
13/244 pts
312
4,2 (2,2-6,7)
2,08 (1,18-4,13)
Efficacité
(AVC et décès CV)
20 (dont 15 AVC) / 463 pts
582
3,4 (2,1-5,2)
16 (dont 11 AVC) / 244 pts
318
5,0 (2,8-7,6)
0,68 (0,37-1,41)

Pr Camm

« PROTECT-AF, malgré des complications précoces, atteint donc la non-infériorité en terme d'efficacité avec une réduction non significative de 32 % des évènements, de 26 % de tous les AVC, de 91 % des AVC hémorragiques et de 39 % des décès totaux dans le groupe implanté » résume Holmes.

« 65 % patients étaient à bas risque (CHADS 1-2) et néanmoins le taux d'évènements est élevé » s'est étonné le Pr AJ Camm (Londres, R.-U.) qui commentait l'étude.

 
De nombreux nouveaux anticoagulants avec un bien meilleur bénéfice-risque que les AVK sont juste « au coin de la rue ». Ce qui pose de manière d'autant plus aiguë la question des indications envisageables pour ce système a priori essentiellement intéressant dans les FA à risque modéré à élevé ne tolérant pas les AVK et/ou chez lesquels une ablation est programmée — Dr Camm (Londres, R.-U.)
 

« Or, même si cela reflète la vraie vie, il faut souligner que dans le bras AVK, l'INR n'était pas optimal. En outre, il y a de nombreuses autres sources d'embols (aorte, carotide, oreillette gauche, droite) et les problèmes procéduraux rencontrés posent d'autant plus question qu'il s'agissait de praticiens expérimentés dans l'abord transeptal. Enfin, outre les autres systèmes implantables par ailleurs en développement dans cette même indication, de nombreux nouveaux anticoagulants (dabigatran, rivaroxaban, apixaban, betrixaban, ...) avec un bien meilleur bénéfice-risque que les AVK sont juste « au coin de la rue ». Ce qui pose de manière d'autant plus aiguë la question des indications envisageables pour ce système a priori essentiellement intéressant dans les FA à risque modéré à élevé ne tolérant pas les AVK et/ou chez lesquels une ablation est programmée. »

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