Les IPP qui inhibent le cytochrome P450 réduisent l'activité antithrombotique du clopidogrel

Pascale Solère

26 février 2009


Commentaire du Dr Jean-Sébastien Hulot (Service de Pharmacologie, Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris)

Dr Hulot

« On savait déjà que les IPP pouvaient diminuer l'activité biologique du clopidogrel et cette étude montre maintenant que cela a des conséquences en terme de prévention des accidents athérothrombotiques. Il faut cependant noter que l'effet moyen est assez modeste et moins important que celui rapporté pour l'effet des polymorphismes génétiques associés à une perte de fonction du CYP2C19.

Cela suggère que l'inhibition du CYP2C19 est probablement partielle et l'étude montre qu'elle est potentiellement différente selon les IPP. Cependant, on ne peut pas écarter que l'effet soit particulièrement fort chez certains patients.

Les auteurs suggèrent de réduire la coprescription de clopidogrel et d'IPP, autres que le pantoprazole, d'autant que la ranitidine, comme les autres anti-H2, constituent une alternative aux IPP : ceci est particulièrement vrai pour les patients ayant présenté un accident thrombotique (thrombose de stent par exemple) sous clopidogrel. Il faut écarter tous les facteurs pouvant favoriser une mauvaise action du clopidogrel. D'autant que les IPP sont souvent prescrits de manière un peu abusive ».

17 février 2009. Toronto, ON, Canada — Le clopidogrel est une « prodrogue » convertie en métabolite actif par le cytochrome P450 au niveau hépatique, avec un rôle central de l'isoforme P450 2C19. Or, la plupart des inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) réduisent l'activité du cytochrome P450. Et plusieurs petites études avaient déjà soulevé la question de l'interaction possible entre IPP et clopidogrel et de son impact clinique, en particulier chez les coronariens à haut risque sous bithérapie aspirine-clopidogrel traités par oméprazole.

 
Chez les patients sous clopidogrel après infarctus, la co-prescription d'un IPP autre que le pantoprazole est associée à une perte des effets bénéfiques du clopidogrel et une augmentation du risque de réinfarctus — Dr Juurlink (Toronto, Canada)
 

En 2008, un consensus américain (ACC/AHA/ACG) est néanmoins venu préconiser un recours large aux IPP chez les patients en post-infarctus sous aspirine pour réduire le risque gastro-intestinal. Sachant qu'une majorité d'entre eux sont aussi sous clopidogrel, la question de l'éventuel impact clinique de l'interaction IPP/Clopidogrel est donc largement posée.

Une étude épidémiologique cas-témoin canadienne s'est attachée à y répondre [1]. Ses résultats, qui mettent en évidence un RR = 1,27 (1,03-1,57) de réinfarctus chez les sujets âgés (> 66 ans) traités par clopidogrel et IPP actifs sur le Cyt P450, posent la question du traitement par IPP de ces patients et/ou du choix de l'IPP. L'analyse ne retrouve pas de surrisque thrombotique chez les sujets sous pantoprazole, un IPP dénué d'action sur le cytochrome P450

Tous les plus de 66 ans en post-infarctus en Ontario entre 2001et 2007

Il s'agit d'une étude cas-témoins menée sur les plus de 66 ans résidents en Ontario, sortis de l'hôpital après un infarctus entre le 1er avril 2002 et le 31 décembre 2007, avec une prescription de clopidogrel. L'analyse a utilisé plusieurs bases de données nationale, régionales à partir desquelles a été établi une cohorte de près de 14 000 patients. Les sujets qui avaient déjà été traités par une tiénopyridine ou du dipyridamole avant cet infarctus, mis sous IPP pour une éradication d'Helicobacter pylori dans les 3 mois précédents et ceux chez qui le clopidogrel n'avait pas été mis en route dans les 3 jours après la sortie de l'hôpital ont été exclus.

Le suivi des évènements — réinfarctus — porte sur les 90 premiers jours après la sortie de l'hôpital.

Les cas sont constitués par les sujets décédés ou hospitalisés pour un réinfarctus durant le suivi. À chaque cas est apparié si possible trois témoins de même âge (à 3 ans près), traités pareillement, sortis de l'hôpital à la même date (à 4 jours près) et présentant le même risque cardiovasculaire à court terme (score prédéfini).

Surrisque de 1,27 de réinfarctus sous IPP inhibant le cytochrome P450

Au total sur la cohorte de 13 636 patients, 734 cas ont été identifiés et appariés à 2057 témoins.

Leur prise d'IPP a été examinée. Les auteurs ont distingué les sujets chez qui :

  • des IPP n'ont jamais été prescrits = Aucun IPP ;

  • ceux s'étant vu délivrer une prescription d'IPP moins de 30 jours avant l'évènement = Sous IPP (< 30 j),

  • ceux dont la dernière prescription d'IPP remonte de 31 à 90 jours avant l'évènement = Traités par IPP à 31-90 jours avant et,

  • ceux ayant arrêté l'IPP (délivrance datant de 91 à 180 jours avant l'événement).

Association entre exposition aux IPP et réinfarctus sous clopidogrel


Traitement par un IPP
Cas
(n = 734)
Témoins
(n = 2057)
RR ajusté
Pas d'IPP
448 (61 %)
1317 (64 %)
1,00
Sous IPP (< 30 j) :
- pantoprazole
- autre
194 (26,4 %)
46 (6,3 %)
148 (20,2 %)
424 (20,6 %)
125 (6,1 %)
299 (14,5 %)
1,27 (1,03-1,57)
1,02 (0,70-1,47)
1,40 (1,10-1,77)
IPP 31 à 90 j avant
63 (8,6 %)
195 (9,5 %)
0,86 (0,63-1,19)
IPP 91 à 180 j avant
17 (2,3 %)
68 (3,3 %)
0,81 (0,46-1,41)

 
L'oméprazole, le lansoprazole et le rabeprazole sont collectivement associés à une augmentation de 40 % du risque de réinfarctus à 90 jrs après la sortie de l'hôpital. Globalement, 7 à 14 % des réhospitalisations pour réinfarctus sont attribuables à l'interaction entre ces IPP et le clopidogrel dans cette cohorte.
 

L'analyse met en évidence, même après de très nombreux ajustements, une association qui persiste entre le traitement actuel par IPP et risque d'évènements. En revanche, comme attendu, elle ne met en évidence aucune association entre réinfarctus et les anti-H2 chez les patients sous clopidogrel.

« Dans l'analyse stratifiée sur le type d'IPP, le pantoprazole qui n'inhibe pas le cytochrome P450 2C19, n'est pas associé à un surrisque d'évènements. Tandis que les autres IPP — oméprazole, lansoprazole, rabeprazole — sont collectivement associés à une augmentation de 40 % du risque de réinfarctus à 90 jours après la sortie de l'hôpital. Et globalement 7 à 14 % des réhospitalisations pour réinfarctus dans cette cohorte sont donc attribuables à l'interaction entre IPP et clopidogrel » estiment les auteurs.

Préférer le panzoprazole ou les anti-H2

« En pratique clinique, ces résultats mettent en évidence une interaction très sous-estimée, commune et largement évitable. En attendant la confirmation de son impact clinique, nous pensons que l'on devrait réduire la coprescription de clopidogrel et d'IPP autres que le pantoprazole. D'autant que la ranitidine comme les autres anti-H2 constituent une alternative aux IPP, » concluent les auteurs.

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