Les temps forts de l'année 2008

Dr Catherine Desmoulins

8 janvier 2009

Paris, France — Que s'est-il passé d'important dans le domaine cardiovasculaire en 2008 ? Nous avons interrogé le Pr Gabriel Steg (hôpital Bichat, Paris), notre rédacteur en chef, sur la question. Voici sa sélection des dix études/événements les plus marquants de l'année. À l'heure de la croissance zéro, la cardiologie a paradoxalement beaucoup avancé.

1. La réponse clinique au clopidogrel est conditionnée par des variants génétiques

Trois études publiées simultanément dans les dernières éditions de l'année 2008 du Lancet et du NEJM ont apporté la preuve clinique que certains variants génétiques du cytochrome CYP2C19 conditionnent l'efficacité antithrombotique du clopidogrel. On s'en doutait puisque le CYP2C19 est impliqué dans la transformation du clopidogrel (prodrogue) en métabolites actifs mais aucune étude n'avait encore fait le lien entre la présence de ces variants et l'augmentation du nombre d'infarctus et de décès chez les patients traités par clopidogrel en post-infarctus.

Quelles implications en pratique ? Va-t-on procéder à des tests génétiques avant de placer un patient sous clopidogrel, avec comme option la mise sous prasugrel en cas de variants génétiques « défavorables » ? Des études complémentaires randomisées devront valider cette stratégie mais d'ores et déjà, le Pr Gilles Montalescot (Pitié-Salpêtrière, Paris) reconnait qu'il a recours au génotypage pour des patients jeunes qui doivent être placés sous clopidogrel au long cours.

Deux études françaises

Deux de ces trois études ont été réalisées par des équipes françaises. L'une à partir de la banque d'ADN du registre français des infarctus FAST-MI (2200 patients), coordonné par le Pr Nicolas Danchin (HEGP). L'autre est un travail mené par l'équipe du Pr Gilles Montalescot (hôpital Pitié-Salpêtrière) sur une population de 259 patients en post-IDM de moins de 45 ans (registre AFIJI).

Dans FAST-MI, les investigateurs constatent que la présence des deux variants du CYP2C19 réduit l'activité fonctionnelle du clopidogrel d'où un risque relatif d'événements cardiovasculaires et de réinterventions de 3,6. En revanche, la présence d'un seul variant ne majore pas significativement le nombre d'événements.

Dans le travail mené à la Pitié-Salpêtrière en revanche, le surrisque se manifeste dès la présence d'un seul variant du CYP2C19 avec un risque relatif d'événement cardiovasculaire de 3,69 et de thrombose de stent multiplié par 6.

La troisième publication qui revient à une équipe de Harvard (Boston, É.-U.) constate elle aussi un excès d'événements dès la présence d'un seul variant du CYP2C19. Dans ce travail mené sur la population des 1500 patients de l'étude TRITON TIMI 38 traités par clopidogrel pour un SCA, le risque de décès cardiaque, IDM et AVC est augmenté de 53 % chez les porteurs d'au moins un variant génétique du cytochrome CYP2C19 et le risque de thrombose de stent est multiplié par trois.

Si les trois études font le même constat d'une modification notoire de l'activité fonctionnelle du clopidogrel en présence de certains variants génétiques, elles divergent quant au nombre d'individus potentiellement concernés, de 2 à 3 % pour les porteurs des deux variants à 30 % pour les porteurs d'un seul variant.


Déterminisme génétique de l'efficacité du clopidogrel : les résultats de FAST-MI [heartwire > Actualités ; 6 janvier 2009]

Plus d'évènements cliniques sous clopidogrel chez les porteurs d'un variant du cytochrome 2C19 [heartwire > Actualités ; 5 janvier 2009]

2. SYNTAX prouve la légitimité de l'angioplastie avec stent actif en cas de sténose tritronculaire ou du tronc commun

Chez le patient porteur d'une sténose coronaire tritronculaire ou du tronc commun, la revascularisation par pontage était classiquement le traitement privilégié. Les résultats de l'étude SYNTAX, première étude randomisée comparant la chirurgie à l'angioplastie avec stent actif sur ce type de lésions étaient donc particulièrement attendus pour connaître le positionnement exact de l'angioplastie dans ce contexte.

SYNTAX montre que la revascularisation par angioplastie-stenting est aussi sûre que le pontage puisque le taux de complications (décès, IDM, infarctus) est identique à 12 mois (7,6 vs 7,7 %) et que le nombre de thromboses de stent est comparable à celui des occlusions du greffon (3,4 et 3,3 %). L'angioplastie présente également l'avantage de réduire la durée d'hospitalisation (7 vs 14 jours) et le taux de complications cérébrales ischémiques (0,6 vs 2,2 %).

En revanche, après angioplastie, le taux de réinterventions est significativement majoré comparativement au pontage puisqu'il passe de 5,9 à 13,7 %. D'où la non-satisfaction du critère primaire de non-infériorité de l'étude combinant décès, AVC, IDM et revascularisations à 12 mois (17,8 vs 12,1 %).

Alors pontage ou angioplastie ? De l'avis des chirurgiens et des interventionnistes, le principal message de SYNTAX est que l'orientation du patient vers un mode de revascularisation ne peut se faire qu'à l'issue d'une discussion médico-chirurgicale et que le cardiologue à un rôle clé dans ce choix.

« Cette étude souligne la complémentarité et les progrès des deux stratégies de revascularisation » commentait le Pr Marie-Claude Morice (Massy), membre du comité de pilotage de l'étude. « C'est une première car les troncs communs n'avaient jamais l'objet d'une étude randomisée alors qu'en pratique, un certain nombre d'entre eux étaient déjà pris en charge en angioplastie ».

Angioplastie ou pontage ? Les réponses de SYNTAX [Vidéo > Au cœur du débat ; 19 septembre 2008]

SYNTAX : quelles implications en pratique clinique ? [heartwire > ESC Actualités ; 2 septembre 2008]
SYNTAX montre que la chirurgie reste le gold standard de la revascularisation [heartwire > ESC Actualités ; 2 septembre 2008]

3. JUPITER pourrait faire élargir les indications des statines en prévention primaire

JUPITER, l'étude phare du congrès de l'AHA 08, est un essai étonnamment positif mais qui soulève de multiples interrogations sur la conduite à tenir. Il montre en effet que l'administration quotidienne de 20 mg de rosuvastatine (versus placebo) à des sujets considérés comme à faible risque réduit de 44 % les événements cardiovasculaires (IDM, AVC, revascularisation, hospitalisation pour angine instable, décès cardiovasculaire) et de 20 % la mortalité de toute cause.

Reste à savoir précisément qui sont les patients à faible risque inclus dans l'étude, en d'autres termes quels sujets pourraient bénéficier d'une prévention primaire par statine en dehors d'une indication à visée hypolipémiante. C'est là que les difficultés commencent car JUPITER a randomisé 17 802 sujets sans facteur de risque particulier sur la base uniquement d'une CRP élevée (> 2 mg/mL), un paramètre dont la signification demeure controversée.

Les hommes devaient avoir plus de 50 ans, les femmes plus de 60 ans, tous étaient non diabétiques, sans antécédent cardiovasculaire personnel et avaient un LDL bas (< 130 mg/dL).

L'essai prévu pour durer 4 ans a été interrompu après 1,9 an de suivi du fait de l'impact significatif du traitement par statine sur le devenir des patients comparativement au placebo.

Savoir par quel mécanisme le traitement par forte dose de rosuvastatine a agi préventivement est une autre difficulté de JUPITER. Tous les patients ont abaissé leur LDL mais dans une proportion qui n'explique pas, à elle seule, le bénéfice clinique. Vient ensuite l'hypothèse de l'effet anti-inflammatoire de la statine. Sur ce sujet, le président de l'AHA, Thimothy Gardner a précisé que « l'étude n'était pas conçue pour distinguer un impact sur le risque dû à une réduction de l'inflammation ou à une réduction du LDL. »

 
Il est très probable que les recommandations actuelles seront réexaminées à la lumière des résultats de JUPITER, en incluant des considérations de coût/efficacité — Dr Hlatky (Standford)
 

Les résultats de JUPITER vont-ils conduire à un élargissement des indications des statines ? « Il est très probable que les recommandations actuelles seront réexaminées à la lumière des résultats de JUPITER, en incluant des considérations de coût/efficacité » concluait Mark Hlatky (Standford) dans son éditorial accompagnant la publication de JUPITER dans le NEJM.

Affaire à suivre donc. Vu la controverse autour de la pertinence de la CRP, le dosage systématique de la CRP à partir de 50 ans chez l'homme et de 60 ans chez la femme ne semble pas être pour demain.

À noter également dans JUPITER l'excellente tolérance de la statine, pourtant utilisée à forte dose.

JUPITER montre un bénéfice de la rosuvastatine chez des sujets considérés à faible risque [heartwire > AHA Actualités ; 10 novembre 2008]

Non, la CRP n'est pas un facteur de risque CV indépendant ! [heartwire > Actualités ; 24 novembre 2008]

4. Pfizer se retire de la recherche cardiovasculaire

L'annonce de l'arrêt des travaux de recherche et de développement dans le domaine cardiovasculaire du laboratoire Pfizer est une actualité forte de l'année 2008. Une décision qui rentre dans le cadre d'un plan de restructuration globale du laboratoire avec réorientation vers des programmes plus « porteurs ». Le laboratoire a tout de même annoncé qu'il poursuivait le développement des produits en phase III tel que l'apixaban.

Sans la perspective de mise sur le marché du torcétrapib et avec le spectre du passage dans le domaine public de l'atorvastatine en 2011, la compagnie a préféré miser sur d'autres domaines de recherche moins compétitifs.

Pfizer annonce la fin de la R&D en cardiovasculaire [heartwire > Actualités ; 1er octobre 2008]

5. Diabète : le grand débat autour du niveau de contrôle glycémique avec ADVANCE, ACCORD, VADT

Trois études, ADVANCE, ACCORD, VADT ont suscité beaucoup de discussions sur l'impact du contrôle glycémique intensif chez le diabétique de type 2. Il semble en effet que la réduction des complications macro-vasculaires n'est pas forcément à la hauteur de celle des complications microvasculaires, que la façon d'intensifier le traitement ainsi que le moment de la prise en charge jouent un rôle important dans les résultats obtenus.

Des résultats pas toujours cohérents

Ainsi ADVANCE a montré que des diabétiques de type 2 (DT2) traités avec une stratégie de contrôle plus strict de la glycémie (HbA1c < 6,5 %) en ayant recours aux glicazides et d'autres traitements hypoglycémiants avaient moins d'évènements micro- et macro-vasculaires majeurs. Ceci principalement par diminution des néphropathies.

Mais ACCORD, au dessin similaire — randomisation de patients DT2 entre une stratégie standard de contrôle de la glycémie et une stratégie intensive ayant comme objectif d'obtenir une HbA1C < 6 % — a été interrompu prématurément pour cause d'excès de mortalité sous traitement intensif.

La troisième étude VADT obtient des résultats en harmonie statistique avec ceux d'ADVANCE et d'UKPS.


Faut-il tendre vers la normoglycémie ?

 « Il y a aujourd'hui une convergence de données qui tend montrer que dans le diabète 2, faire baisser la glycémie de façon intensive exerce sans doute une effet marginal en terme de prévention CV, du moins chez les patients bien traités pour les autres facteurs de risque. On ne peut pas pour autant en conclure qu'il faut négliger l'hyperglycémie du diabétique » répond le Pr Bernard Charbonnel (Nantes).

 
L'intensification doit être individualisée — Pr Bailey (Birmingham, R.-U.)
 

Pour Pr Cliff Bailey (Birmingham, Royaume-Uni) : « Intensifier le contrôle glycémique réduit les complications microvasculaires avec un bénéfice augmenté quand on s'approche de la normoglycémie. Mais le risque d'hypoglycémies reste problématique et aller vers une normalisation glycémique à tout prix peut augmenter le risque de décès chez des sujets "vulnérables". En effet, l'association hypoglycémies / coeur diabétique peut majorer la susceptibilité aux infarctus létaux. C'est pourquoi l'intensification doit être individualisée ».

Suivi à 20 ans de la cohorte UKPDS

Le suivi prolongé de 10 ans de la cohorte UKPDS montre que des patients retournés à une prise en charge standard en médecine générale continuent de bénéficier de l'impact d'un contrôle glycémique précoce comme le montre la réduction à long terme des infarctus (-15 %) et des décès (-13 %). Le bénéfice se maintient par un effet mémoire alors qu'il n'y a plus de différence entre les groupes en terme d'HbA1c.

« UKPDS prouve qu'il faut sans attendre contrôler l'HbA1c chez le diabétique 2 puisque l'intervention exerce un effet bénéfique qui augmente avec le temps » concluait Rury Holman (Oxford, Angleterre) lors de sa présentation à l'EASD.


Jusqu'où et comment baisser les glycémies chez le diabétique ? Les leçons des grandes études        [heartwire > EASD Actualités ; 6 octobre 2008]

UKPDS apporte la preuve que contrôler précocement les glycémies réduit à long terme les infarctus et décès avec un effet mémoire [heartwire > EASD Actualités ; 15 septembre 2008]

ADVANCE et ACCORD sont-elles réellement discordantes quant à l'effet des hypoglycémiants sur la morbi-mortalité des diabétiques 2 ? [heartwire > Actualités ; 22 août 2008]

Diabétiques à haut risque sous contrôle intensif de la glycémie : ACCORD interrompu pour cause d'excès de mortalité mais pas ADVANCE
[heartwire > Actualités ; 15 février 2008]        

6. La cyclosporine administrée avant angioplastie réduit la taille de l'infarctus

Une étude pilote dirigée par le Pr Michel Ovize (Lyon) a vérifié cliniquement le concept de post-conditionnement avec la cyclosporine. Dans ce travail mené chez 58 patients, l'injection de cyclosporine avant angioplastie a réduit la libération d'enzymes cardiaques et diminué d'environ 40 % la taille de l'infarctus.

En proposant un post-conditionnement pharmacologique, cette stratégie valide l'hypothèse d'agir sur le pore de transition de perméabilité mitochondrial pour réduire la taille de l'infarctus.

Administrée avant angioplastie, la cyclosporine réduit de 40 % la taille de l'infarctus [heartwire > Actualités ; 27 août 2008]        

7. AF CHF

Une étude canadienne va à l'encontre de l'idée communément admise selon laquelle la cardioversion et le maintien d'un rythme sinusal devraient améliorer le pronostic de l'insuffisant cardiaque en fibrillation auriculaire. En effet, l'étude AF-CHF révèle que chez des patients insuffisants cardiaques systoliques en FA, la stratégie de contrôle du rythme ne fait pas mieux que celle de contrôle de la fréquence sur la mortalité CV.

 
Chez l'insuffisant cardiaque, la stratégie de contrôle du rythme ne fait pas mieux que celle de contrôle de la fréquence sur la mortalité CV.
 

« Par conséquent, on peut tout à fait proposer une stratégie de contrôle de la fréquence en première intention à ces patients » recommande le Pr Jean-Yves Le Heuzey (HEGP, Paris).

« Mais si les malades se sentent moins bien en FA et qu'il est difficile de maintenir une fréquence cardiaque optimale, la cardioversion garde alors tout son intérêt ».

Publication de AF-CHF : contrôler le rythme ne fait pas mieux que contrôler la fréquence pour les IC en FA [heartwire > Actualités ; 15 juillet 2008]        

8. Bêtabloquants en périopératoire : le dilemme de POISE

Les bêtabloquants sont recommandés en péri-opératoire par l'AHA/ACC chez les patients à risque, notamment lors de chirurgie vasculaire. Pour autant, POISE suggère que même chez ces patients, ouvrir trop brusquement le « parapluie » bêtabloquant n'est pas sans danger.

Si l'administration du métoprolol LP diminue le pourcentage d'infarctus, de gestes de revascularisation et de FA à 30 jours, elle s'accompagne en effet d'une mortalité globale accrue et d'un risque d'AVC majoré.

« C'est au bout du compte à chaque médecin de faire son choix face à un patient donné en prenant en considération le rapport bénéfices-risques de cette prescription » concluait le principal investigateur de l'étude, PJ Devereaux (Hamilton, Canada) lors de sa présentation.

POISE montre les dangers d'initier trop brusquement un bêtabloquant à forte dose en péri-opératoire [heartwire > Actualités ; 17 juin 2008]

Bêtabloquants et chirurgie ou le dilemme de POISE : faut-il prévenir les infarctus ou éviter les AVC ? [heartwire > AHA Actualités ; 12 novembre 2007]        

9. Une nouvelle cause de mort subite : le syndrome de repolarisation précoce 

On ne peut que féliciter l'équipe du Pr Michel Haïssaguerre (Bordeaux) pour la découverte du syndrome de repolarisation précoce comme nouvelle cause de mort subite.

Dans son étude multicentrique sur une série de 206 patients victimes d'une mort subite par fibrillation ventriculaire ressuscitée, la prévalence du syndrome de repolarisation précoce diagnostiqué à l'ECG était de 31 %, contre seulement 5 % dans le groupe témoin.

« Ce signe électrocardiographique, habituellement considéré comme bénin, pourrait être un signe retrouvé plus fréquemment chez les patients à risque de mort subite » constate le Pr Haïssaguerre.

« C'est une avancée particulièrement importante pour les rythmologues, qui ouvre la porte à de nombreuses recherches… Nous avons tous vu passer ce type d'anomalie décrite comme un petit allongement ou empâtement de la fin du QRS sans y prendre garde. Nous allons maintenant revoir ces ECG » a commenté le Pr Etienne Aliot (Nancy).

Le syndrome de repolarisation précoce associé à la survenue de morts subites [heartwire > Actualités ; 30 mai 2008]        

10. Le traitement de l'HTA systolique du sujet agé dans HYVET

 

Dans l'étude HYVET, une réduction très inattendue de la mortalité de 21 % a été constatée chez des sujets de 80 ans ou plus, hypertendus et traités durant deux ans par une association périndopril/indapamide pour atteindre une valeur cible de 150 mm Hg de PAS. Il n'est donc jamais trop tard pour commencer un traitement antihypertenseur, du moins chez des sujets en bonne santé, tels que ceux recrutés dans l'étude.

« Bien qu'aucune donnée économique ne soit disponible quant au traitement de l'HTA au delà de 80 ans, on peut supposer que le bénéfice d'un traitement à grande échelle excèderait largement toute autre considération » a commenté le Dr Venkata Ram (Dallas) lors de la présentation de l'étude au congrès de l'ACC 08.

Réduction de 21 % de la mortalité chez les plus de 80 ans dans l'essai HYVET : il n'est jamais trop tard pour traiter l'HTA ! [heartwire > Actualités ; 30 mai 2008]

Commenter

3090D553-9492-4563-8681-AD288FA52ACE
Les commentaires peuvent être sujets à modération. Veuillez consulter les Conditions d'utilisation du forum.

Traitement....