ADVANCE et ACCORD sont-elles réellement discordantes quant à l'effet des hypoglycémiants sur la morbi-mortalité des diabétiques 2 ?

Drs Walid Amara et Catherine Desmoulins

22 août 2008

Sidney, Australie et Hamilton, Canada — L'étude ADVANCE a montré chez des patients diabétiques de type 2 (DT2) randomisés entre une stratégie standard de contrôle de la glycémie et un contrôle plus strict de la glycémie en ayant recours aux glicazides et d'autres traitements hypoglycémiants, que la stratégie hypoglycémiante intensive (HbA1c < 6,5 %) permet de diminuer un critère combinant les évènements micro- et macro-vasculaires majeurs et, ce, surtout en diminuant la survenue d'une néphropathie. [1]

En revanche, l'essai ACCORD au dessin similaire — randomisation de patients DT2 entre une stratégie standard de contrôle de la glycémie et une stratégie intensive ayant comme objectif d'obtenir une HbA1C < 6 % — a été interrompu prématurément pour cause d'excès de mortalité sous traitement intensif. [2]

Que penser de ces résultats ? Ceux d'ADVANCE représentent-ils une réelle avancée ? Et ceux d'ACCORD sont-ils vraiment discordants ?

Pour les éditorialistes du NEJM,Robert Dluhy, Graham McMahon (Boston, Etats-Unis) [3] et William Cefalu[4], ces résultats montrent les limites du contrôle glycémique chez les patients à haut risque. Ils écrivent : « Si de prime abord, l'étude ACCORD est discordante par rapport à l'étude ADVANCE, on note que les résultats se rejoignent sur le fait qu'un contrôle glycémique "trop strict" ne permet pas de mieux contrôler la morbi-mortalité des patients DT2 et voire de l'aggraver. Il ne faut pas perdre à l'esprit l'importance des traitements ayant démontré une efficacité sur la mortalité tels que les statines, l'aspirine ou le contrôle tensionnel. »

 
Il faut se garder de tout excès dans les 2 sens — Pr Fredenrich (Nice)
 

« Je suis globalement en désaccord avec tous les commentaires des éditorialistes » répond le Pr Michel Marre (hôpital Bichat, Paris), interrogé par heartwire .

Quand au Pr Alexandre Fredenrich (hôpital Pasteur, Nice) : « Je crois que les deux questions ci-dessus sont justes (ADVANCE: une réelle avancée ?, ACCORD, une réelle discordance ?), c'est-à-dire qu'il faut se garder de tout excès dans les 2 sens. »

L'étude ACCORD : une réelle discordance ?

L'étude ACCORD a inclus 10 251 patients DT2. Les patients, qui avaient un niveau d'hémoglobine glycquée moyen de 8,1 % ont été randomisés entre une stratégie intensive visant un contrôle glycémique strict avec une HbA1c < 6 % et une stratégie de contrôle glycémique, dite standard, avec une HbA1c cible entre 7 et 7,9 %.

Le critère primaire de jugement comprenait les décès CV, les infarctus non fatals et les AVC non fatals.

La durée initialement prévue pour l'étude était de 5 ans. Elle a été interrompue au bout de 3,5 ans en raison d'une surmortalité dans le groupe traitement intensif.

Pr Marre

À la fin de l'étude, il a été noté 352 patients ayant présenté un évènement du critère primaire dans le groupe intensif, alors qu'ils étaient 371 dans le groupe standard, soit un HR de 0,90 (IC à 95 % 0,78-1,04 ; p = 0,16). L'excès de mortalité était significatif dans le groupe intensif puisque 257 décès ont été notés dans le groupe intensif alors qu'il y en avait 203 dans le groupe standard, soit un HR de 1,22 (IC à 95 % 1,01-1,46 ; p = 0,04).

Des effets adverses plus fréquents ont été notés dans le groupe traitement intensif, particulièrement les hypoglycémies sévères et les prises de poids.

« Concernant l'étude ACCORD, la première chose à noter est que le taux de mortalité y est très faible, inférieurs à ceux que l'on observe aux E-U et au Canada avec les DT2 et inférieur à celui observé dans ADVANCE » explique le Pr Marre.

 
L'excès de mortalité est de toutes causes et en particulier CV, rien ne permet d'écrire que les sujets sont morts d'hypoglycémie. Si l'essai n'avait pas été interrompu, rien n'interdit de penser que la stratégie de contrôle glycémique intensifié n'aurait pas été positive 2-3 ans plus tard — Pr Marre (Paris)
 

« L'explication la plus plausible est que ces patients — qui continuent de participer aux deux autres bras de ACCORD (traitement intensif de la PA d'un côté et traitement intensif des lipides de l'autre) — étaient (sont) extrêmement bien soignés pour leur risque CV par les moyens non glycémiques. »

De l'avis des éditorialistes : « On suspecte fortement que l'hypoglycémie a joué un rôle dans la surmortalité du traitement intensif dans l'étude ACCORD en participant à l'excès de morts inexpliqués ».

 
Personnellement, si j'avais été dans le comité de surveillance et de sécurité de cette étude, je ne l'aurais pas stoppée prématurément — Pr  Marre 
 

Un point de vue que ne partage absolument pas le Pr Marre : « L'excès de mortalité est de toutes causes et en particulier cardiovasculaire (voir tableau 4 de l'article). Rien ne permet d'écrire que les sujets sont morts d'hypoglycémie. Si l'essai n'avait pas été interrompu, rien n'interdit de penser que la stratégie contrôle glycémique intensifié n'aurait pas été positive 2-3 ans plus tard. Personnellement, si j'avais été dans le comité de surveillance et de sécurité de cette étude, je ne l'aurais pas stoppée prématurément. »

 
Des analyses post hoc semblent montrer qu'une diminution importante de la glycémie est d'autant plus efficace que la durée d'évolution du diabète est plus courte — Pr Fredenrich
 

Il ajoute : « Une explication spéculative mais plausible est que la baisse brutale de la glycémie a réduit la perfusion dans la microcirculation myocardique et provoqué quelques morts subites chez des sujets préalablement lésés dans leur microcirculation générale par des années de contrôle insuffisant de la glycémie, de la même façon que cela a été décrit depuis longtemps pour l'effet de la baisse brutale de la glycémie sur la microcirculation rétinienne chez les diabétiques de type 1 ayant déjà une rétinopathie. »

Pr Fredenrich

« Dans ACCORD, l'excès de mortalité a été largement commenté, souligne le Dr Fredenrich. Outre la plus grande fréquence de patients traités par glitazones dans le groupe intensif, et le rôle des hypoglycémies, déjà relevés, un autre élément de commentaire est venu de l'étude des vétérans VADT, également présentée à l'ADA. Des analyses post hoc semblent montrer qu'une diminution importante de la glycémie est d'autant plus efficace que la durée d'évolution du diabète est plus courte, or elle est de 10 ans dans ACCORD, mais de 8 ans dans ADVANCE. Cet argument vaut ce qu'il vaut. Il est difficile de commenter actuellement plus avant ces données. »

L'étude ADVANCE : une réelle avancée ?

L'étude ADVANCE a inclus 11 140 patients DT2. Les patients, qui avaient un niveau d'HbA1C moyen de 7,5 % ont été randomisés entre une stratégie intensive basée en première intention sur du gliclazide à libération modifiée complété d'autres traitements si nécessaire, et un bras de contrôle glycémique standard. Dans le groupe intensif, l'objectif était d'atteindre une HbA1C < 6,5 %.

Le critère primaire de l'étude était un critère composite comprenant les décès de cause CV, les IDM non fatals, les AVC non fatals et les aggravations ou apparitions de néphropathie ou de rétinopathie.

« Concernant l'étude ADVANCE, la première chose est qu'il était intelligent et cliniquement sensé de créer un critère de jugement principal composite prenant en compte à la fois les événements micro- et macro- vasculaires » commente le Pr Marre. « C'est d'ailleurs ce même type de critère qui a été utilisé dans l'UKPDS avec à peu près le même type de résultats, y compris sur le plan macrovasculaire. »

Si on prend en compte ce critère composite « complexe » et après un suivi de 5 ans, on peut dire que l'étude est positive puisque le critère primaire a été retrouvé chez 18,1 % des patients du groupe intensif versus 20,0 % des patients du groupe standard, soit un HR de 0,90 (IC à 95 % 0,82-0,98 ; p = 0,01).

 
Réduire de 20 % le risque de progresser dans la néphropathie, tel que montré dans ADVANCE, est une réduction de risque d'importance aussi grande que de donner un sartan dans le même objectif. Imaginer que ceci n'est pas bon pour la santé des diabétiques relève de la mauvaise pratique médicale, si l'on se souvient que les sujets DT2 avec micro-, macroalbuminurie ou insuffisance rénale avancée ont un risque CV multiplié par respectivement 2, 4, ou 8 — Pr Marre
 

Cependant, lorsque l'on prend en compte chacun des critères pris séparément, on note qu'un seul montre une réduction significative. Il s'agit de la réduction de l'incidence des néphropathies, avec une incidence de 4,1 % dans le groupe intensif et de 5,1 % dans le groupe contrôle avec un HR de 0,79 (IC à 95 % 0,66-0,93 ; p = 0,006).

Concernant, les autres critères aucune différence significative n'a été notée. On note cependant une plus grande incidence des hypoglycémies sévères dans le groupe intensif (2,7 versus 1,5 % ; HR 1,86 ; IC à 95 % 1,42-2,40 ; p < 0,001).

Pour les éditorialistes : « Il faut pondérer les résultats positifs de l'étude ADVANCE. En effet, le seul résultat positif est la réduction des néphropathies, ce qui n'est pas réellement nouveau. Aucun résultat notable n'est retrouvé pour la morbi-mortalité. »

« Il est tout à fait stupide d'affirmer que cette étude n'apporte rien sur le plan microvasculaire, puisque la plupart des recommandations (sauf aux E-U) proposent de réduire l'HbA1c des DT2 à < 6,5 %, et ceci sans preuve jusqu'à maintenant », répond M Marre. « Par ailleurs, réduire de 20 % le risque de progresser dans la néphropathie, telle que cela a été montré dans ADVANCE, est une réduction de risque d'importance aussi grande que de donner un sartan dans le même objectif. Les études menées par le losartan et l'irbsartan (NEJM 2001) ont obtenu une réduction du risque relatif de 20-25 %. Imaginer que ceci n'est pas bon pour la santé des diabétiques relève de la mauvaise pratique médicale, si l'on se souvient que les sujets DT2 avec micro-, macroalbuminurie ou insuffisance rénale avancée ont un risque CV multiplié par respectivement 2, 4, ou 8. Ceci a d'ailleurs été présenté dans ADVANCE lors du congrès de l'American Diabetes Association (ADA).

« Une troisième étude (VADT) a été présentée à l'ADA » ajoute le Pr Marre. « Ses résultats ne sont pas en harmonie avec ACCORD mais ils le sont avec ceux d'ADVANCE et de l'UKPDS (pas d'hétérogénéité statistique entre elles, alors qu'il y en a une avec ACCORD). »

 
Finalement ADVANCE confirme qu'en faisant baisser l'HbA1c de 0,8 % on rend service aux diabétiques ! — Pr Fredenrich
 

Pour A Fredenrich : « Finalement ADVANCE confirme qu'en faisant baisser l'HbA1c de 0,8 % on rend service aux diabétiques (!), puisqu'on améliore faiblement le critère primaire composite (de 10 %), grâce essentiellement à la réduction de l'incidence de la néphropathie, qui est finalement assez glycémie-dépendante. Si la morbi-mortalité ne s'améliore pas vraiment, cela n'est pas étonnant dans la mesure où l'on sait bien, depuis UKPDS, que c'est un critère multifactoriel, et que jouer sur un seul facteur (la glycémie) n'est pas suffisant pour réduire la macroangiopathie. »

Au final, peut-on comparer ces résultats ? Quelles conclusions en tirer ?

Les Drs Dluhy et McMahon reconnaissent que « les deux études présentent un certain nombre de différences. »

1 - Ils notent ainsi, que le groupe intensif de l'étude ACCORD a reçu des glitazones dans 92 % des cas, alors que dans l'étude ADVANCE ils n'étaient que 17 % à en avoir reçu, « or des méta-analyses semblent montrer une augmentation du risque d'infarctus et de décès CV sous l'effet des glitazones. »

« Pour les médicaments utilisés, rien ne permet d'incriminer telle ou telle classe y compris insuline et glitazones, répond le Pr Marre. Concernant celles-ci, il n'y a aucune hétérogénéité quant au surrisque d'insuffisance cardiaque que confèrent aussi bien pio- que rosiglitazone. En revanche, en attendant les résultats de l'étude RECORD, il n'y a aucun élément solide pour soutenir que la rosiglitazone augmente le risque coronarien. Quant à la pioglitazone, elle réduit ce risque très modérément (étude PROACTIVE). »

Principales différences entre ACCORD et ADVANCE


Caractéristique
ACCORD
(n = 10 251)
ADVANCE
(n = 11 140)
Âge, ans
62
66
Durée diabète, ans
10
8
HbA1c à l'inclusion
8,1
7,2
Atteinte macrovasculaire
35
32
Insuline
77 vs 55
41 vs 24
Metformine
95 vs 87
74 vs 67
Glitazone
92 vs 58
17 vs 11
Statine
88 vs 88
46 vs 48
Aspirine
76 vs 76
57 vs 55
HbA1C fin d'étude
6,4 vs 7,5
6,4 vs 7,0
Prise de poids, kg
3,5 vs 0,4
0,0 vs 1,0

2 - L'utilisation des traitements agissant sur le risque CV n'était pas similaire dans les deux études. En effet, dans ACCORD, seulement la moitié des patients recevaient de l'aspirine alors qu'ils étaient près de 80 % dans l'étude ADVANCE, précisent Dluhy et McMahon.

3 - Quant à la prise de poids : Elle était en moyenne de 3,5 kg dans le groupe intensif de l'étude ACCORD, et pouvait être plus importante chez certains patients. En effet, 28 % des patients du groupe intensif ont eu une prise de poids supérieure à 10 kg.

 
On doit donc rester raisonnables et suivre les recommandations des sociétés savantes. Ainsi, il faut prescrire des statines, de l'aspirine et viser d'atteindre les objectifs tensionnels — Drs Dluhy et McMahon (éditorialistes, NEJM)
 

« On doit donc rester raisonnables et suivre les recommandations des sociétés savantes. Ainsi, il faut prescrire des statines, de l'aspirine et viser d'atteindre les objectifs tensionnels » expliquent les docteurs Dluhy et McMahon.

« Il faut rester à des objectifs d'hémoglobine glycquée inférieur à 7 % chez le diabétique » conclut le Dr Cefalu.

Pour le Pr Marre, le niveau d'intensification de la glycémie et la stratégie utilisée pour y arriver sont une autre différence importante entre les deux études :

 
Il faut rester à des objectifs d'hémoglobine glycquée < 7 % chez le diabétique — Dr Cefalu (éditorialiste, NEJM)
 

« Globalement, la glycémie a été réduite de façon plus progressive dans ADVANCE que dans ACCORD, en utilisant tous les moyens dont on dispose dans "la vraie vie" pour contrôler un DT2. C'est donc une stratégie routinière, mais avec des objectifs expérimentaux (HbA1c < 6,5 %) qui a été testée dans ADVANCE, alors que les moyens et la stratégie utilisés dans accord relevaient de la médecine expérimentale. »

 
Traitons le risque CV des diabétiques avec les moyens que nous connaissons et traitons intensivement leur glycémie avec les moyens que nous connaissons... sans oublier que lorsqu'on protège leur microcirculation, on préserve leur coeur durant les 10 années à venir — Pr Marre
 

Dernier point du Pr Marre : « Pour ce qui est du pronostic CV, la meilleure façon de protéger les DT2 est de traiter leur facteurs de risque CV classiques (tabac, PA, lipides et coagulation) de façon "agressive", stratégie validée par l'étude STENO 2. Or, dès le début des deux études ADVANCE et ACCORD, les hypothèses de réduction du risque relatif d'événements CV étaient de 15 %, soit une amplitude de réduction bien moindre que celles obtenues avec une stratégie statine ou IEC ou aspirine. Donc, traitons le risque CV des diabétiques avec les moyens que nous connaissons et traitons intensivement leur glycémie avec les moyens que nous connaissons... sans oublier que lorsqu'on protège leur microcirculation, on préserve leur coeur durant les dix prochaines années. Mais qu'est-ce qu'un essai qui dure cinq ans dans la vie d'un diabétique ? »

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