Un HDL-c bas n'implique pas un risque CV élevé

Vincent Bargoin

9 juillet 2008

Copenhague, Danemark — Chez les porteurs d'une mutation inactivante du gène ABCA1 (Adenosine triphosphate Binding Cassette transporter A1) à l'état hétérozygote, la diminution du HDL-c circulant n'est pas associée à un risque accru de coronaropathie ischémique. Ce résultat est issu de l'analyse de trois grandes études danoises, portant sur quelques 41 000 patients au total [1]. Il contredit de petites études antérieures, menées dans des familles, qui suggéraient un excès d'évènements associé au taux réduit de HDL-c. Mais surtout, il renforce encore un peu plus les doutes sur la valeur du HDL-c comme facteur de risque cardiovasculaire.

Pr Bruckert

Pour le Pr Eric Bruckert
(Hôpital de la Pitié-Salpétrière, Paris), qui signe un éditorial dans l'édition française du Journal de l'American Medical Association, « cette étude est sûrement un autre pavé dans la mare, après l'échec du torcetrapib. » [2]

Le gène ABCA1 code un transporteur impliqué dans la lipidation de l'apolipoprotéine A1 (ApoA1) au niveau des membranes cellulaires et donc dans la première phase de la formation des particules de cholestérol, finalement captées par le foie. Un certain nombre de mutations sont connues dans ce gène : elles correspondent à une perte de fonction du transporteur et, phénotypiquement, à des taux de HDL-c pratiquement non mesurables chez les porteurs homozygotes et très diminués chez les hétérozygotes.

Chez les participants à la Copenhaguen City Heart Study (CCHS), à la Copenhaguen General Population Study (CGPS), et à la Copenhaguen Ischemic Heart Disease Study (CIHDS), les auteurs de l'étude publiée dans le JAMA ont identifié 109 porteurs hétérozygotes d'une mutation inactivante du gène ABCA1 (P1065S, G1216V, N1800H, R2144X).

On note que les quatre mutations ont été testées dans un système cellulaire pour leurs conséquences sur l'efflux de cholestérol. Dans ce système, constitué de cellules HeLa transfectées avec un plasmide porteur d'un allèle ABCA1 muté, la diminution de l'efflux associé aux quatre mutations a été confirmée. Par rapport à l'efflux fixé à 100 % pour l'allèle sauvage, la substitution P1065S était associée à un efflux de 79 %, G1216V, 74 %, N1800H, 49 % et R2144X, 48 % (tous les p = 0,04).

Moins de HDL, mais pas plus de risque

Chez les porteurs de l'une de ces mutations, le taux de HDL-c était de 41 mg/dL, contre 58 mg/dL chez les sujets non porteurs de la mutation (p < 0,001). Le LDL, en revanche, n'était pas significativement différent entre sujets hétérozygotes et sujets non porteurs d'une mutation. Dans la CCHS, une diminution de 17 mg/dL du HDL-C, a été associée à un risque relatif ajusté d'évènement de 1,70, cohérent avec les résultats de la littérature. Pourtant, dans les trois études, le risque relatif ajusté des sujets porteurs d'une mutation inactivante d'ABCA1, à l'état hétérozygote, ne semble pas augmenté.

Risque relatif ajusté d'évènement ischémique chez les hétérozygotes par rapport aux non-porteurs d'une mutation


CCHS — étude prospective menée durant 31 ans en population générale
n = 9022
Hétérozygotes = 28
CGPS — étude transversale menée en population générale
n = 31 241
Hétérozygotes = 76
CIHDS — étude cas-témoin menée en population générale
n = 16 623
Hétérozygotes = 44
CCHS + CGPS + CIHDS
n = 44 961
Hétérozygotes = 109
Évènements (janv. 1976 - juil. 2007) = 6666
RR ajusté
[IC 95 %]
0,67 [0,28-1,61]
0,82 [0,34-1,96]
0,86 [0,32-2,32]
0,93 [0,53-1,61]

Le résultat danois a des précédents, mais pas encore d'explication claire

On remarque bien entendu les intervalles de confiance plutôt larges. Reste que les trois études analysées sont convergentes. Et surtout, le travail danois n'est pas le seul à opérer un découplage entre HDL-c circulant et risque cardiovasculaire. Des résultats d'autres travaux menés dans des contextes génétiques particuliers vont dans le même sens. Ainsi, les porteurs d'un variant de l'ApoA1, dite ApoA1 Milano, associé à un taux très bas de HDL-C, ne sont pas sujets à une athérosclérose précoce. Les mêmes résultats sont observés chez des sujets porteurs de mutations de la lécithine cholestérol acyltransférase (LCAT), associées à une chute isolée du HDL-c.

On s'interroge par ailleurs sur les conséquences d'un déficit en protéine de transfert des esters de cholestérol (CETP) impliquée dans le métabolisme intravasculaire du cholestérol lors de son transfert vers le foie. Ce déficit entraine une élévation des taux de HDL-c qui ne semble pas associé à la réduction attendue du risque cardiovasculaire. Enfin, l'échec du torcetrapib, inhibiteur de la CETP qui induit bien une élévation du HDL-c, mais aussi une augmentation de la morbidité et la mortalité cardiovasculaire, est venu confirmer qu'entre HDLémie et clinique, la relation n'est pas aussi univoque que l'épidémiologie à grande échelle pouvait le laisser croire.

« L'étude danoise ne remet bien entendu pas en question le HDL-c comme facteur de risque à l'échelon d'une population, affirme le Pr Bruckert. Mais elle démontre clairement que le mécanisme sous-jacent à la baisse du HDL-c détermine l'augmentation du risque. Ceci était connu pour les hypoHDLémies extrèmes qui, pour certaines, telles l'APoA1 Milano, ne sont pas athérogènes. Il apparaît que cette complexité est vraie aussi pour les hypoHDLémies plus modérées ». Et de conclure que « les thérapeutiques futures agissant sur le HDL-c devront faire leur preuve en fonction de chaque mécanisme sous-jacent à leur action ».

Les auteurs danois soulignent la convergence des données obtenues sur trois gènes différents (ABCA1, ApoA1 et LCAT), qui montrent toutes qu'une baisse isolée du HDL-c n'expose pas à un surrisque cardiovasculaire. L'hypothèse avancée est qu' un HDL-c bas ne serait associé à un risque ischémique accru « qu'en combinaison avec une augmentation simultanée des triglycérides et des lipoprotéines athérogènes. » À l'appui de cette hypothèse, la mise en évidence, dans le cadre de la CCHS, justement, d'un risque cardiovasculaire augmenté chez des sujets porteurs de mutations de la lipoprotéine lipase et présentant simultanément un HDL-c bas et des triglycérides plasmatiques élevés [3].

Mesurer la fonctionnalité des HDL

Preuve que le statut du HDL-c est une question d'actualité, le Journal of the American College of Cardiology publie de son côté un article de revue faisant le point sur la situation [4]. Les auteurs soulignent l'importance de mesures plus sophistiquées du HDL. « L'expérience du torcetrapib a montré l'intérêt d'évaluations fonctionnelles du HDL, en complément des mesures de masse. » Ces évaluations devraient notamment porter sur les activités antiplaquettaires et antithrombotiques du HDL, que suggèrent un certain nombre de résultats expérimentaux obtenus chez l'animal et chez l'homme. « Les index d'inflammation, d'oxydation, de chimiotactisme, de production de NO, de fonction endothéliale, et de thrombose, révèlent d'autres dimensions fonctionnelles du HDL », soulignent les auteurs.

Des travaux sont en cours pour tenter d'isoler des caractéristiques fonctionnelles des HDL. L'une des difficultés est évidemment d'arriver à des mesures suffisamment simples pour être utilisées à grande échelle dans les essais cliniques.

« L'espoir est que des analyses détaillées des HDL, incluant leurs composantes lipidiques et protéiques, couplées à des analyses fonctionnelles sophistiquées, puissent aboutir à des marqueurs plus élaborées, toujours basés sur la masse, mais constituant des approximations fonctionnelles satisfaisantes », indiquent les auteurs. Pour le moment cependant, « des données supplémentaires restent nécessaires pour valider ces approximations des fonctions par les masses, les corréler au risque athérosclérotique et aboutir à des marqueurs intermédiaires fiables, nécessaires au développement de traitements ciblant les HDL. »

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