Les résultats finaux d'ILLUMINATE apportent enfin des éclaircissements sur la toxicité du torcetrapib

Dr Catherine Desmoulins

5 novembre 2007

Orlando, FL, E.-U. — Cela fait pratiquement un an que l'on attend une explication à l'augmentation des décès et événements sous torcetrapib qui a fait interrompre prématurément l'étude ILLUMINATE (Investigation of Lipid Level Management to Understand its Impact in Atherosclerotic Events) en décembre dernier. Si les données présentées en mars à l'ACC avaient plus soulevé des interrogations qu'apporté des solutions, les résultats finaux présentés au congrès de l'AHA 2007 permettent enfin d'y voir plus clair. Ces derniers sont parallèlement publiés dans le New England Journal of Medicine avec un éditorial de Daniel Rader (Philadelphie). [1][2][3]

ILLUMINATE comparait l'effet d'un traitement combiné par torcetrapib et atorvastatine versus atorvastatine seule, sur les événements cardiovasculaires majeurs, chez patients à risque modéré (coronariens ou deux facteurs de risque). Il semblait évident, vu l'effet du torcetrapib sur le cholestérol HDL — via une inhibition du CETP (cholesteryl ester transfer protein) qui « retient » le cholestérol sous sa forme HDL protectrice — que le traitement combiné protègerait mieux les patients que le traitement par statine seule. D'autant que des essais antérieurs chez le lapin (seul animal à partager notre propension à l'athérosclérose) avaient montré un effet protecteur très net et que le torcetrapib avait prouvé sa capacité à augmenter fortement le HDL.

Dr P Barter

« Mais l'effet du traitement a été tout autre, les chiffres sont allés dans la mauvaise direction » a résumé Philip Barter
(Camperdown, Australie) qui présentait l'étude en plénière.

Les résultats définitifs d'ILLUMINATE, qui portent sur 15 067 patients, ont même revus à la hausse la mortalité comparativement aux données présentées à l'ACC car les décès tardifs n'avaient pas été comptabilisés : à 12 mois, le risque relatif de décès dans le groupe de patients traités par torcetrapib + atorvastatine est de 1,58 (IC 95 : 1,14-2,19) et d'événements cardiovasculaires de 1,25 (IC 95 : 1,09-1,44) comparativement aux patients sous atorvastatine seule, soit une majoration de 60 % des décès.

 
A priori, ce n'est pas la mauvaise qualité du c-HDL qui est en cause. Si les effets non ciblés n'existaient pas, les résultats seraient tout autres — Dr P Barter (Camperdown, Australie)
 

L'excès de mortalité porte à la fois sur les décès de cause vasculaire et non vasculaire. On observe notamment plus d'infections et de cancers mais le petit nombre de cas ne permet pas d'éliminer l'effet du hasard. Les effets indésirables sévères sont aussi plus nombreux sous torcetrapib (16,4 vs 15 %, p = 0,02).

Dans le même temps, les patients sous traitement combiné ont augmenté leur c-HDL de 72,1 % par rapport à leur taux initial et abaissé leur LDL de 24,9 %.

Activation de la sécrétion d'aldostérone

D'autres modifications, toutes significatives, sont également apparues sous torcetrapib : augmentation de 5,4 mm Hg de la pression artérielle (PA) systolique, du sodium sérique, de l'aldostérone et baisse du potassium. Jusqu'à présent, seule la notion d'augmentation de la PA était connue.

 
Malgré la preuve d'un effet non ciblé du torcetrapib, on ne peut pas éliminer totalement l'hypothèse d'un effet délétère de l'inhibition du CETP — NEJM
 

« Quand nous avons été alertés sur la possible augmentation de la sécrétion d'aldostérone, un effet qui n'avait pas été identifié préalablement, nous avons convoqué l'ensemble des patients pour refaire des examens. Tous avaient une activation du système RAA. Cela explique les modifications ioniques, tensionnelles et peut-être aussi l'excès d'événements » note P Barter.

Pragmatiques et prudents, dans le NEJM, les auteurs concluent que « malgré la preuve d'un effet non ciblé du torcetrapib, on ne peut pas éliminer totalement l'hypothèse d'un effet délétère de l'inhibition du CETP. »

Deux analyses post-hoc

« Beaucoup de personnes ont incriminé la nature du HDL, » a ajouté P Barter. « L'hypothèse d'une dysfonction du c-HDL produit par inhibiteur du CETP a été testée dans une analyse post-hoc. Si tel était le cas, les patients qui ont le plus augmenté leur HDL devrait avoir le plus d'événements. Or, il se passe le contraire. A priori donc, ce n'est pas la mauvaise qualité du c-HDL qui est en cause. Si les effets non ciblés n'existaient pas, les résultats seraient tout autres. Les compagnies pharmaceutiques auront-elles le courage de continuer dans cette voie ? » s'est interrogé l'investigateur.

ILLUMINATE : analyse post-hoc de l'impact de la variation du c-HDL sur les événements

Quintiles de c-HDL (mg/dL)
< 60
60-70
n = 22 961
71-80
81-93
> 93
Mortalité CV ou IDM non fatal (HR)
1 (groupe de référence)
0,67
0,47
0,57
0,43

Ajusté sur l'âge, le sexe, le taux de HDL initial.

Dr M Farnier

Une deuxième étude post-hoc montre que le taux d'événements est proportionnel à l'amplitude des modifications des ions sodium et potassium, « ce qui conforte l'hypothèse du rôle princeps de l'aldostérone ».

D'autres analyses post-hoc sont en cours pour confirmer le bénéfice de l'inhibition du CETP.

« La question qui restait en suspens, à savoir : le fait d'inhiber le CETP est-il à l'origine de l'excès de mortalité, a semble-t-il, obtenu une réponse, » commente pour heartwire le Dr Michel Farnier (Dijon).

 
Le concept d'inhibition du CETP n'est pas mort mais il va falloir réfléchir pour savoir quels sont les patients qui vont en bénéficier — Dr M Farnier (Dijon)
 

« En effet, la majoration de la sécrétion d'aldostérone induite par le torcetrapib semble être l'élément déterminant. Le même effet sur l'aldostérone n'a pas été constaté avec deux autres inhibiteurs du CETP en cours de développement. Il s'agit donc d'un effet propre du torcetrapib. Par ailleurs, nous disposons de deux éléments rassurants vis-à-vis de l'inhibition du CETP : le fait que les patients qui ont le plus augmenté leur HDL ont fait le moins d'événements. Et le fait que les variations NA/K conditionnent la fréquence des événements. Le concept d'inhibition du CETP n'est pas mort mais il va falloir réfléchir pour savoir quels sont les patients qui vont en bénéficier. Une erreur qui a été faite dans ILLUMINATE a été de donner le traitement à des patients à risque sans tenir compte de la valeur initiale de HDL. Quand le HDL est bon, les patients utilisent de façon correcte la voie de retour du cholestérol et il n'y a pas lieu de bloquer le CETP. »

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